Hoppa till innehåll
EN In english

Hur reglera mikroRNA ett organism - baserat på struktur

Diarienummer
FFL15-0178
Projektledare
Petzold, Katja
Start- och slutdatum
170101-211231
Beviljat belopp
12 000 000 kr
Förvaltande organisation
Karolinska Institutet
Forskningsområde
Livsvetenskaperna

Summary

An organism, and in it every cell, is a dynamic entity. Each cell has to react to the environment: e.g. desert heat or bacterial infection, or adapt to changes in its purpose (differentiation). How these cells coordinate the manifold of changes is one of the great questions we strive to answer. MicroRNAs (miRNA) are cellular master regulators that target mRNAs to steer the translation of proteins, though the complexity is not yet unravelled. I propose, that miRNAs regulate cellular functions depending on triggers by structural adaptation of the miRNA to change its target mRNA. Unfortunately, high-resolution structural biology is usually performed in vitro, non-native solutions. These methods have revealed substantial amount of insight into the function of biomolecules. Yet, the results are often insufficient to explain function based on structure in the cell. We urgently need to close the gap between structural biology and molecular biology. Therefore, I develop methods to study RNA structure and dynamics in vivo. Currently, only Nuclear Magnetic Resonance (NMR) can elucidate cellular RNA structure at high resolution. I predict that knowledge of miRNA structural changes under different physiological conditions will reveal the active miRNA conformations and allow us to derive why and when a mRNA is targeted. Developing robust in-cell NMR methods will provide unprecedented insights into RNA regulation within a cell and provide fundamental molecular understanding of diseases.

Populärvetenskaplig beskrivning

En organism, och varje cell i den, är en dynamisk enhet. Varje cell måste reagera på miljön: t.ex. ökenvärme eller en bakterieinfektion, eller anpassa sig till förändringar i dess syfte när organismen växer från ägg till människa. Hur dessa celler koordinerar dessa förändringar är en av de stora frågor som vi försöker svara på. Där finns små RNA, som heter MikroRNA (miRNA), och som är viktiga för att kontrollera cellerna. Ett miRNA angriper ett budbärar-RNA (mRNA) för att styra produktion av detta protein. Men tills nu har man inte förstått hur ett enkelt miRNA kan kontrollera olika mRNA. Jag tror att komplexiteten beror på att miRNAs struktur och hur den förändras, vilken ännu inte är avslöjad. Jag föreslår att miRNA kan reglera cellulära funktioner beroende på ändringar i miljön med strukturanpassning av detta miRNA för att ändra sina mål-mRNA. Idag är, tyvärr högupplösta biologiska strukturer vanligtvis mätt i icke-nativa lösningar, so kallad in vitro. Dessa metoder har producerad massa betydande inblick i funktion av biomolekyler och har möjliggjort utveckling av många läkemedel. Ändå strukturen mättat i vatten är ofta otillräckliga för att förklara funktionen som är baserat på strukturen i celler. Vi måste snarast överbrygga klyftan mellan strukturbiologi och molekylärbiologi (biologi av funktioner i celler). Därför utvecklar jag metoder för att studera RNAs struktur och dynamik in vivo. För närvarande kan endast Kärnmagnetisk resonans (NMR) användas för att studera RNA-strukturer i cellen med hög upplösning. Det beror på att man kan märka RNA-molekyler speciellt för NMR, resten av cellen, även om närvarande, är osynlig. Metoden heter in-cell NMR. Jag förutsäger att vår förståelse för hur miRNA ändrar sin struktur beroende av olika fysiologiska förhållanden kommer att avslöja de aktiva miRNA-strukturerna och tillåter oss att härleda varför och när en mRNA är kontrollerad. Att utveckla robust in-cell-NMR-metoder kommer att ge oss helt nya insikter i RNA-regleringen inom en cell och ger grundläggande molekylär förståelse av sjukdomar.