Clinical biomarkers for ROS-based anticancer therapy
- Reference number
- RB13-0224
- Start and end dates
- 150101-201231
- Amount granted
- 33 999 791 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Using a unique multidisciplinary academic approach, we are developing a novel anticancer systemic therapy, targeting the repair of oxidative damage to nucleotides by inhibiting MTH1. The enzyme is only required for cancer cells owing to the high levels of oxidative stress (ROS), and not required for normal cell survival, which constitute a novel concept for cancer treatment. Companion biomarkers are critical for all novel anti-cancer treatments and targeting ROS constitute a novel challenge on the biomarker development. Here, we aim at identifying and validating efficacy, safety and responder biomarkers by using directed efforts based on the mechanism of action as well as broader searches using metabolomics, proteomics and genomics in preclinical material, disease models and patient samples. The identified candidate biomarkers are evaluated in primary human tissues and will furthermore be validated in clinical trials. If successful, the validated biomarkers may not only be useful in predicting clinical outcome of this novel therapy, but also be useful as potential biomarkers in other diseases with oxidative damage, eg chronic inflammation, cardiovascular and neurodegenerative disorders.
Popular science description
Cancer är en av de ledande dödsorsakerna i Europa. Under de senaste decennierna har utvecklingen av nya cancerläkemedel riktat in sig på att slå mot specifika genetiska defekter i cancerceller. Dessvärre svarar endast en mindre del av cancerpatienter på dessa nya riktade behandlingar, där biomarkörer är identifierade som kan användas för att fastställa om en riktad behandling är den bästa. Den större delen av cancerpatienter får systemisk behandling, där inga biomarkörer finns. Läkaren får pröva sig fram med befintliga läkemedel och behandlingsmetoder för att så småningom hitta en effektiv behandling. Detta kan medföra extra lidande för patienten, och i värsta fall inte ge någon effekt utan bara svåra biverkningar. I en unik akademisk multidisciplinär forskargrupp där både prekliniska forskare och kliniker ingår, har vi nu hittat ett helt nytt sätt att behandla cancer. Konceptet bygger på att hämma ett specifikt enzym kallat MTH1, som cancerceller till skillnad från normala celler behöver vid celldelning. Utan detta enzym infogas skadade byggstenar i tumörens DNA, vilket till slut dödar den. Eftersom vi hämmar en generell enzymatisk aktivitet som förekommer i all cancer, och som verkar vara oberoende av vilka genetiska förändringar som finns i specifika cancerformer, tror vi att behandlingen kan komma att hjälpa ett stort antal cancerpatienter. Normala celler behöver inte det specifika enzymet över huvud taget vilket tyder på att behandlingen kommer ge få biverkningar. I detta projekt kommer vi att leta efter möjliga biomarkörer för att kunna påvisa effekt, hitta eventuella biverkningar, och identifiera de patienter som kommer att svara bäst på behandlingen. Genom att göra både riktade undersökningar baserade på underliggande mekanismer samt bredare studier med hjälp av den senaste tekniken för storskaliga analyser hoppas vi kunna hitta biomarkörer som kan användas i kliniken. De möjliga biomarkörerna kommer att valideras i kliniska prövningar. Om vi lyckas, kommer de validerade biomarkörerna vara oerhört viktiga för att välja rätt behandling och förutse effekt av vår nya anticancer behandling. Dessutom kan biomarkörerna komma att användas i andra sjukdomar med liknande verkningsmekanismer.