Cell fate determination in developing CNS and in stem cells
- Reference number
- SRL10-0030
- Start and end dates
- 120101-171231
- Amount granted
- 9 941 388 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Our core aim is to understand the interplay between local inductive signals and transcriptional networks controlling positional and temporal specification of neural cell types during development, and to apply this knowledge to direct differentiation of human stem cells into clinically relevant cell types, eg dopamine, serotonergic and motor neurons associated with severe neurodegenerative-, neurodevelopmental- and/or psychiatric disorders. We will (i) examine transcriptional interpretation of graded Shh during neural patterning (ii) explore temporal mechanisms controlling sequential production of serotonergic and motor neurons and oligodendrocytes from a common pool of progenitors (iii) define molecular and functional diversity of serotonergic neurons (iv) characterise transcriptional networks involved in maintenance of functional integrity of adult midbrain dopamine neurons. We will accomplish these aims by genome-scale and candidate-based gene analyses using an array of tools including mutant mice, stem cells, gene regulatory elements and chick electroporation. Our studies should provide important mechanistic insights into how neural stem cells perceive space and time and should aid in the refinement of established ESC differentiation protocols. Also, the molecular characterization of these neurons in mouse and human stem cell cultures may have clinical implications for cell replacement therapies and for use as cellular platforms for high-throughput drug screening.
Popular science description
I stort sett alla kroppens olika celltyper bildas under embryoutvecklingen, och hur detta går till är en fråga som fängslat människan under århundranden. Detta gäller inte minst utvecklingen av det centrala nervsystemet som är kroppens mest komplexa organ, och som innehåller uppskattningsvis 1000 olika typer av nervceller. Alla dessa nervceller utvecklas från omogna stamceller, och i min forskargrupp försöker vi förstå de mekanismer som styr att stamceller i olika delar av hjärnan utvecklas till olika typer av nervceller. Genom att identifiera de signaler och gener som styr neuronal celldifferentiering hoppas vi kunna bidra till en ökad förståelse av de generella principer som ligger till grund för uppkomsten av cellulär mångfald under hjärnans utveckling. Identifieringen av gener som styr neuronal cell differentiering under hjärnans normala utveckling kommer även att ha en central betydelse för skapandet av nya nervceller från stamceller i försök att ersätta sådana celler som degenererar i vissa sjukdomstillstånd, som t.ex. Parkinsons sjukdom. Våra studier kommer att ge oss verktyg som vi kan använda för (i) att kartlägga de genetiska faktorer som är viktiga för motorneuron, dopaminerga och serotonerga nervers utveckling och funktion i människan genom att använda stamceller etablerade från människa; (ii) studera bakomliggande mekanismer som är involverade i olika neurologiska sjukdomar där dessa nerver är inblandade genom att jämföra stamceller etablerade från friska och sjuka individer; (iii) att leta efter nya farmakologiska substanser som kan hjälpa i behandling av sjukdomar som involverar olika nervtyper eller om de är farliga för dessa nerver.