Drug design by nano imaging of subcellular trafficking
- Reference number
- ID18-0082
- Start and end dates
- 190101-240731
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
A major bottle-neck in the development of targeted drugs exists at the sub-cellular level. The major challenge with this route, which encompasses many mechanisms and membrane-enveloped organelles is the entrapment of cargo. At present only 1-2% percent of molecules undergo so-called endosomal escape and enter into the cellular compartment where they display their mode of action; improving this number is essential. We seek to develop methodology for drug discovery at the single cell level, allowing design of drugs with an unprecedented level of target precision allowing a higher drug efficiency, less side effects and a lower cost of goods. To achieve this, we will (a) Develop a single cell analytical nano imaging technique allowing subcellular drug distribution imaging with high sensitivity (b) Study whether expression of target receptor affects the mechanism of uptake. (c) Investigate the role that the conjugated cargo plays in determining trafficking patterns (d) Use nano imaging for Quantitation of endosomal escape The combination of these work packages will facilitate the tracking of both the delivery vehicle and drug cargo and provide data on uptake efficiency and mechanism, intracellular distribution, and temporal co-localization with vesicular organelles. This is vital knowledge to reach our overarching goal to understand the molecular biology of endocytic trafficking, while simultaneously it will contribute to develop the frontiers of the field forward.
Popular science description
Läkemedelsindustrin börjar alltmer omfatta nya modaliteter. Detta framgår av den tidiga pipelinen där många läkemedel i upptäcktsfasen är molekyler med hög molekylvikt, såsom peptider och nukleotider. Vidare är riktade läkemedelsleveranser ett extremt lovande område inom läkemedelsdesign där målet är att rikta ett terapeutiskt medel direkt till vävnaden eller celltypen som är relevant för den aktuella sjukdomen. Målstyrningen utförs typiskt via en celltypsspecifik receptor-ligand-interaktion, vilken utnyttjar endocytotiska vägar för internalisering i cellen. Emellertid finns en stor flaskhals i utvecklingen av dessa läkemedel på subcellulär nivå där det saknas standardiserade metoder speciellt eftersom att många läkemedelsmål är intracellulära. Just subcellulär målriktning är av yttersta intresse för läkemedelsindustrin idag men det finns få metoder som tillåter exakt icke-probbaserad lokalisering av läkemedel i celler och vävnader. Läkemedelslokalisering med nanoimaging är en outnyttjad teknik med enorm potential för läkemedels- och mållokalisering som rutinmässigt kan leverera bättre än 50 nm upplösning. Tekniken vi vill utveckla undviker problem med steriskt hinder och skrymmande prober och antikroppar när man studerar små läkemedelsmolekyler samtidigt som man levererar en minst 200-faldig förbättring i rumslig upplösning jämfört med tex. MALDI. Mätningar som använder denna metod kommer att vara banbrytande. Genom att kombinera sina styrkor kommer en multiteknikstrategi att ge komplementär information, till exempel fluorescens kommer att ge dynamisk information, medan nanoimaging kommer att ge en hög rymdupplösning. Denna utveckling i sig kommer att vara mycket relevant för fältet och kommer att leda till en bättre förståelse av processen bakom målinriktade läkemedel och hur de på ett effektivt sätt kan levereras till cellerna med minimala biverkningar och låga kostnader för samhället.