Immunomodulation of host-microbe interactions-MOHICAN
- Reference number
- SB12-0070
- Start and end dates
- 130801-190731
- Amount granted
- 29 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus are important commensal pathogens where a delicate interplay between the microbe and the human host affects not only the likelihood to cause invasive disease, but also disease type and disease severity. Main objective is to understand this interplay at a molecular level, and how it is perturbed by endogenous and exogenous factors (such as viral co-infections) with the ultimate goal to modulate host-microbe interactions favoring commensalism. Work plan and expected results: Making use of a number of in vitro (primarily human immune cells) and in vivo (primarily mice) infection systems we will study microbe-host interactions using advanced visualisation techniques, structural studies, transcriptional output through deep sequencing, and forward chemical genetics approaches to identify important cell-microbe, and cell-cell interactions events, infection activated host cell signalling pathways, as well as microbial sites vulnerable to host effector killing. This will allow us to elucidate bacterial components and mechanisms modulating immune cell activation, how bacterial immune cell interaction is affected by immune-modulating compounds and to develop live screens for small molecules that modulate expression of early induced genes in infected immune cells, as well as screens for small molecules that sensitize bacteria to host derived cationic antimicrobial peptides making us of synthetic and natural product libraries.
Popular science description
Detta projekt syftar till att på molekylär nivå förstå hur samspelet mellan mikrob och människa påverkar inte bara sannolikheten för allvarlig sjukdom (såsom invasiv sjukdom med bakterier i blod och/eller hjärnhinnor) men också hur det påverkar typ av infektion och sjukdomsgrad och hur endogena och exogena faktorer speciellt viral bland-infektion bidrar till sjukdomsutveckling. Två mycket viktiga humana patogener, som står för en stor del av sjuklighet och dödlighet i världen, kommer att studeras, Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus. S. pneumoniae är den vanligaste orsaken till luftvägsinfektioner såsom örininflammation, bihåleinflammation och lunginflammation, men också en vanlig orsak till allvarlig blodförgiftning (sepsis) och hjärnhinneinflammation. S. aureus ger upphov till såväl mildare hudinfektioner som livshotande infektioner i mjukdelar och lunga ibland med septisk shock. Trots att dessa bakterier orsakar allvarliga infektioner koloniserar de även friska individer i hög grad utan att orsaka sjukdom och kallas därför för kommensala patogener. Det slutliga målet i detta projekt är att kunna påverka värd-mikrob interaktioner så att kommensalism favoriseras. Vi kommer att använda ett antal in vitro och in vivo infektionssystem för att studera mikrob-värd interaktioner med hjälp av avancerad visualiseringsteknik, strukturstudier, djup RNA-sekvenering, och kemisk genetik för att identifiera viktiga cell-mikrob, och cell-cell interaktioner, infektionsaktiverade signalvägar, liksom det område på mikroben som är känsligast för immunsystemets effektorer. Detta kommer att möjliggöra identifiering av bakteriella komponenter och mekanismer som modulerar immuncell aktivering, hur bakteriers interaktion med immunsystemet påverkas av immuno-modulatorer liksom att utveckla screening-system för små molekyler som modulerar tidigt genuttryck i infekterade immunceller och som ökar bakteriens känslighet för antimikrobiella peptider från människa där vi använder oss av synteskemiska liksom av naturprodukt bibliotek. Resultaten i projektet förväntas leda till nya och bättre strategier för diagnostik, behandling och prevention av pneumokock- och stafylokockinfektioner, men också till nya verktyg för infektionsbiologiska studier.