Uncovering early mammalian development and pluripotency
- Reference number
- ICA12-0001
- Start and end dates
- 130901-161231
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
During the last three decades, the field of pluripotent stem cells has made great progress, fueled by the promise these cells hold for future regenerative medicine. The advent of cell reprogramming has accelerated these efforts but also highlighted the need for deeper understanding in lineage restriction and pluripotency during normal pre-implantation development. Current knowledge about pre-implantation biology has almost exclusively been worked out using the mouse model. Early human development on the other hand, which clearly is the organism that we need to understand the best, is woefully understudied. The aim of this project is to explore two fundamental questions in early mammalian development: 1) When is pluripotent embryonic and extraembryonic lineage established? 2) What is the nature of the two distinct pluripotent states found in vitro and in vivo? Taking advantage of unique access to donated human preimplantation embryos we will address these questions using novel flow cytometry methodology, functional lineage assays, and single cell transcriptional profiling. Addressing these questions and translating the knowledge from mouse to human should significantly increase our understanding of mammalian pre-implantation development. Ultimately, this knowledge will be critical not only for regenerative biology but also to efficiently understand and prevent the causes of early pregnancy pathologies and miscarriages.
Popular science description
Forskningen kring pluripotenta embryonala stamceller (ES celler) har gjort stora framsteg de senaste tre decennierna. Upptäkten att fullt differentierade celler kan omprogrammeras till pluripotenta stamceller har ökat förhoppningarna kring dessa celler för regenerativ medicin. Dessa upptäckter har ökat intresset att för hur pluripotens uppkommer och regleras i det tidiga embryot. De framsteg som har gjorts inom tidig embryoutveckling har till absolut största delen gjorts med hjälp av möss som ett modellsystem för human utvecklingsbiologi. Det humana embryot är dock förhållandevist outforskat. För att säkert och effektivt utnyttja dessa pluirpotenta stamceller inom regenerativ medicin måste detta förändras. De första dagarna, efter att ägget blivit fertiliserat, sker snabb celldelning för att kunna generera de tre första vävnaderna bestående av två extraembryonala celltyper: trofoblastceller (framtida moderkakan) och hypoblastceller (framtida gulesäck/fosterhinnor). Den tredje celltypen är de pluripotenta epiblastcellerna som kommer bilda framtida embryot. Det är från epiblastcellerna som pluripotenta ES celler är deriverade. Morfologiskt sker denna utvekling pa ett linkande sätt i möss och människor. Det har dock visat sig ES celler isolerade från möss och människor är väldigt olika i morfologi, genuttryck och odlingskrav. Det är ej fastsällt vad orsakerna bakom dessa skillnader är men humana ES cellers egenskaper är mer liknade stamceller som är isolerade från mer mogna mus embryon så kallade ”epiblast derrived stem cells” (EpiSCs). Detta är bara ett exempel som tyder på slående skillnader i hur dessa celltyper mognar i möss och människor. Vårt övergripande mål med denna forskning är att utöka kunskapen kring de molekylära och cellulära mekanismer som styr det tidiga embryot och att överföra denna kunskap till tidig human utvecklingsbiologi. Vi har identifierat två specifika grundläggande frågeställningar som vi hoppas adressera med finansiering från SSF. 1) Karaktärisera hur och när de totipotenta cellerna blir låsta till respektive celltyp i det murina och humana embryot. 2) Karaktärisera de två pluripotentat tillstånd som återfinns under mus utveckling och huruvida de båda återfinns i det humana embryot. Dessa studier kommer inte bara utöka vår grundläggande förståelse för tidig human embryoutveckling men även vara kritisk för regenerativ medicin och förståelsen av bakomliggande orsaker till tidiga graviditetskomplikationer och missfall.