Mechanisms of skin self-renewal, differentiation and cancer
- Reference number
- ICA14-0055
- Start and end dates
- 150901-190831
- Amount granted
- 4 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
The goal of this research plan is to understand the role of bHLH proteins in epidermal stem cell self-renewal, differentiation and cancer, ultimately leading to greater understanding and identification of potential therapeutic targets of skin pathology. To achieve this goal, I will study bHLH proteins in mouse models. Using ultrasound-mediated delivery of high-titer lentivirus into the amniotic cavity to infect the epidermis of the E9.5 mouse embryos, I will study the influence of ID proteins on epidermal proliferation and stratification shRNA technology will also be used to assess IDs in a tumorigenic xenograft model. Furthermore, the lentiviral system will be utilized to perform an in vivo shRNA screen using a library of hairpins targeting ~40 bHLH proteins expressed in the developing epidermis. Coupled to cell culture experiments identifying novel ID-binding bHLH proteins, I can build a transcriptional network emanating from IDs. After identifying key bHLH factors in epidermal stem cells, ChIP-Seq, combined with transcriptional profiling of bHLH shRNA targeted stem cells, will identify genes bound by bHLH factors and depending on bHLHs for their expression. The proposed research plan will provide a bHLH transcriptional road map of epidermal stem cells and make significant comparisons to cancer stem cells, with the hope of developing therapeutic applications for cutaneous cancers.
Popular science description
Jag vill använda huden som modellsystem for att studera mekanismer gemensamma i normal vävnad och cancer. Huden täcker kroppsytan på människan och utgör både ett mekaniskt skydd mot omvärlden samt bidrar till kroppens vätskebalans och värmereglering. Huden ger också upphov till människans hårsäckar, svettkörtlar och naglar. Stamceller i huden bidrar till att huden kontinuerligt kan producera nya hudceller samt läka en eventuell skada. Stamceller definieras som omogna celler som dels kan ge upphov till nya stamceller samtidigt som de har kapacitet att genera alla olika typer av specialiserade celler som finns i ett organ. Cancer uppstår då processer som reglerar och begränsar celldelning havererar. Det har visat sig finnas stora likheter i hur normala stamceller regleras och de processer som går fel vid cancer. Jag är intresserad av att ytterligare förstå kopplingen mellan normala stamceller och tumörceller i huden genom att studera en familj av protein som finns i både normala hudstamceller samt cancerceller. Jag vill veta hur dessa proteiner påverkar båda celltyperna och för att därmed förstå mer om hur cancer uppkommer. Genom att kombinera både ett kandidat-baserad samt brett obiaserat angreppssätt hoppas jag kunna belysa de komplicerade nätverk som påverkar stamcellsfunktioner genom att reglera genuttryck. Målet är att hitta nya behandlingsmetoder för cancerpatienter