Novel tools for in silico manipulation of nucleic acids
- Reference number
- ITM17-0431
- Start and end dates
- 190101-221231
- Amount granted
- 4 900 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
This project aims to develop novel molecular modeling tools, compatible with standard all-atom and coarse-grain molecular dynamics programs, for in silico manipulation of nucleic acids. The tools will enable stretching, bending, and twisting–three major DNA deformations observed in biological processes,e.g. DNA transcription and DNA replication. The tools will allow controlled modeling of a deformation of nucleic acids fragments of arbitrary length and curvature, alone and in complexes with other molecules. This will allow studying an unbiased sequence-dependent conformational response of nucleic acids to the imposed stress. The methodology aims to:1) provide an insight into the catalytic roles of distorted non-equilibrium structures of nucleic acids for the macromolecular complexation relevant to biological function, and 2) increase computation efficacy by explicitly following the reactions' paths at an atomistic or coarse-grained level by steered molecular dynamics simulation. We will extensively test the tools on several biomacromolecular systems with compatible structural deformations, after which the tools will be released as open source. Our tools will open new horizons in the fields where conformational mechanics of nucleic acids is in focus. Our tools will also provide time- and resource-efficient in silico platform for testing during development of personalised medicines based on gene-editing technology, which is of great interest for the pharmaceutical industry.
Popular science description
DNA - central molekyl av livet, ett livsprogram, skrivet i fyrbokstavskod, A, T, G, C, innehåller instruktioner om varje aspekt av livet. Under många decennier trodde man att DNA endast innehåller instruktioner om hur man gör proteiner - livets byggstenar. Men nya bevis visar att information om proteiners design inte är den enda data som lagras i DNA. Molekylen kodar också instruktioner som reglerar alla biologiska processer inuti celler. DNA sekvens har speciella regioner, så kallade operoner, som är särskilt attraktiva för vissa proteiner. Vid kontakt proteinerna deformerar DNA på ett specifikt sätt. Man tror att dessa deformationer hjälper proteiner att känna igen sina bindingsställe på DNA och sätta igång viktiga biologiska reaktioner, såsom DNA-transkription och DNA-replikation. DNA-transkription kopierar en del av DNA-sekvensen för att styra syntes av proteinmolekyler, medan DNA-replikation skapar en fullständig kopia av DNA för vidare överföring till en dottercell vid celldelning. Båda processerna är avgörande för celler. Den extremt dynamiska karaktären och komplexiteten hos de biologiska processerna hindrar direkta experimentella observationer. Det här är läget när molekylär modellering, metoder som med hjälp av datorer imiterar beteende av molekyler, kan hjälpa och komplettera experiment. Snabb utveckling av beräkningsverktyg och ökad beräkningskraft har gjort molekylär modellering till ett slags "in-silico-mikroskop" som vi kan använda för att testa olika hypoteser och spela olika scenarier om hur biologiska reaktioner kan hända. I detta projekt strävar vi efter att utvidga arsenal av tillgängliga molekylärmodellverktyg med mjukvara som tillåter att imitera DNA-deformation liknande vad DNA kan uppleva i verkligheten. Dessa verktyg skulle göra det möjligt för forskare att återskapa transienta, kortlivade strukturer av mellanstadier och utforma detaljerade modeller av biologiska processer på ett tid- och resurseffektivt sätt. Dessa verktyg kan till och med användas för att hjälpa utforma individanpassade mediciner baserade på genredigerings-tekniken. Innan man redigerar en persons DNA kan det testas i en dator att det nyligen introducerade segmentet kommer inte orsaka några problem genom att till exempel stänga viktiga biologiska processer. Applikationsområdet för våra verktyg verkar vara oändligt - vi är övertygad att de kommer revolutionera forskningen kring DNA-manipulation.