Rheumatoid arthritis and striated muscle dysfunction
- Reference number
- IMF11-0067
- Start and end dates
- 110701-130630
- Amount granted
- 100 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Rheumatoid arthritis (RA) is the most abundant autoimmune disease. RA is accompanied by cardiovascular complications and skeletal muscle weakness. MAIN OBJECTIVES: This collaboration between Dr J Fauconnier, INSERM 1046, and Prof. H Westerblad, Karolinska Institutet, has three main objectives. In a mouse model of RA, collagen-induced arthritis, we will: (1) characterize the muscle inflammatory signaling pathway; (2) measure oxidative stress and its impact on the contractile function; (3) define the role of defective Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum due to unstable ryanodine receptor (RyR) complexes (i.e. the Ca2+ relase channels). WORK PLAN: Inflammatory signaling will be assessed using immunohistochemistry and Western blots. Post-translational modifications of proteins induced by reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS) and antioxidant systems will be assessed by Western blot and enzymatic assays. The production of the ROS/RNS will be measured with confocal miscrocopy and fluorescent indicators. RyR function will be studied by confocal miscroscopy and Western blot. EXPECTED RESULTS: Inflammatory processes are associated with increased ROS/RNS and we showed that this can result in defective RyR function in cardiac and skeletal muscle. Thus, the chronic inflammation during RA is likely to induce RyR dysfunction. Such results, together with a characterization of inflammatory signaling in muscle, may define potential targets for new therapeutic strategies.
Popular science description
Reumatoid artrit (RA) är en vanlig kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar c:a 1% av Sveriges befolkning. Det dominerande problemet vid RA är en gradvis destruktion av leder pga nedbryting av brosk och intilliggande ben. Vid RA ser man även problem från hjärt-kärlsystemet och muskelsvaghet. Det nu aktuella projektet är ett samarbete mellan Dr J Fauconnier (INSERM 1046, Montpellier) och professor H Westerblad (Karolinska Institutet, Stockholm) och fokuserar på problemen i hjärt- och skelettmuskel vid RA. Projektets tre huvudsakliga mål är att i muskel från en djurmodell av RA karaktärisera: (1) inflammatoriska signalvägar; (2) oxidativ stress och dess inverkan på kontraktionen; (3) rollen av defekt kalciumfrisättning inne i muskelcellerna. ARBETSPLAN: Inflammatorisk signalering studeras med proteinanalyser. Modifieringar av proteiner orsakade av fria syre/kväveradikaler och antioxiderande system studeras med proteinanalyser och mätningar av enzymaktivitet. Produktionen av fria syre/kväveradikaler mäts med konfokalmikroskopi och fluorescerande indikatorer. Kanalerna som frisätter kalcium i muskelcellerna studeras med konfokalmikroskopi och proteinanalyser. FÖRVÄNTADE RESULTAT: Inflammatoriska processer är ofta associerade med ökade nivåer av fria syre/kväveradikaler och vi visade nyligen att detta kan försämra kalciumfrisättningen i muskel. Det är därför sannolikt att den kroniska inflammationen vid RA leder till försämrad kalciumfrisättning. Resultaten från studien kan visa på nya möjligheter att behandla RA.