Induction of endogenous antimicrobials to fight infections
- Reference number
- RBd08-0014
- Start and end dates
- 100101-151231
- Amount granted
- 19 994 134 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Globally there is a need to generate new antibiotics to overcome the problem with bacterial resistance that is spreading within hospitals and society. We aim to develop a novel strategy to combat infectious diseases by inducing the production of endogenous antimicrobial peptides (AMPs) with small molecules. AMPs are key effector molecules in innate immunity. The multiplicity of AMPs with different mechanisms of action, including lysis of pathogens, is the key to restrict the development of resistant bacterial strains. AMPs are degraded in the GI tract. Hence, therapeutic or prophylactic use must be based on induction of AMPs at epithelial sites. Butyrate and vitamin D are compounds, exhibiting efficient inducing effects in vitro and in vivo. We will identify novel inducers of AMP expression by high-efficacy screening in a stable cell-line expressing GFP. In our infection and inflammation models the inducers are tested, followed by clinical studies in susceptible patients. We study gene-regulation and signalling pathways in vitro and in vivo for the expression of AMPs to understand the mechanism behind the inducing effects. This translational research approach will generate a novel strategy to control the production of AMPs. Our recent results, demonstrating an induction of AMPs via nuclear receptors, can be of therapeutic importance, since these receptors are direct drug targets. Thus, our concept has potential for the development of new classes of antimicrobial drugs.
Popular science description
Trots att bakterier finns överallt i vår omgivning är vi sällan sjuka. Den naturliga immuniteten utgör ett effektivt försvarssystem som är uppbyggt av vita blodkroppar och slemhinneceller vilka snabbt kan frisätta antimikrobiella peptider (AMP) som svar på en infektion. AMP har förmågan att döda både bakterier, virus och svampar men kan även fungera som signalmolekyler för celler i det sk adaptiva immunsystemet. AMP har därför en nyckelroll i den naturliga immuniteten. Mångfalden av AMP angriper mikroorganismer på olika sätt, vilket minskar risken för resistensutveckling. Resistens mot traditionella antibiotika utgör ett stort och ökande problem. Redan nu förekommer infektioner där inga kända antibiotiska medel är verksamma. Detta skapar krav på nya sätt att behandla infektioner. Vi avser att utnyttja kroppens egna AMP som en ny princip för behandling mot infektioner. Vi har visat att en liten fettsyra (butyrat=smörsyra) kan stimulera kroppens egna produktion av AMP och att detta är effektivt som behandling av svåra diarrésjukdomar. Även vitamin D kan stimulera bildning av AMP, en mekanism av stor betydelse för kroppens försvar mot tuberkulos. Små molekyler som vitamin D och butyrat är dessutom billiga substanser som med fördel skulle kunna användas i fattiga länder där infektioner fortfarande utgör stora problem. För att bäst kunna utnyttja AMP i infektionsbehandling är det viktigt med en detaljerad förståelse av hur AMP produceras och regleras i olika vävnader. Gen- och protein-studier ingår i vår ansökan samt ett cell-baserat system för att hitta fler och effektivare substanser som kan öka kroppens egna produktion av AMP. Ett optimalt utnyttjande av AMP i infektionsbehandling kräver också kunskap om hur man undviker uppkomst av negativa bieffekter. Därför planerar vi studier av hur AMP induceras på bästa sätt, utan uppkomst av vävnadsskada och inflammation. I en translationell del av projektet kommer vi att undersöka effekten av både butyrat, vitamin D och andra substanser hos patienter med infektionskänslighet, HIV-sjukdom eller tuberkulos. Sammantaget har vi som målsättning i detta projekt att utnyttja en del av kroppens egna försvarssystem, bestående av ett batteri av peptider som kan oskadliggöra sjukdomsframkallande mikroorganismer, en behandlingsprincip som kan bli en framgångsrik strategi i kampen mot allvarliga infektioner. Vårt koncept har stor potential att utvecklas till morgondagens antibiotiska preparat utan risk för resistensutveckling.