Immuno-Modulatory Receptors in anti-tumor immunity
- Reference number
- SM15-0024
- Start and end dates
- 160301-181231
- Amount granted
- 1 430 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Under normal physiological conditions, immune modulatory receptors deliver an inhibitory (de-activating) signal inside the immune cell which is crucial for maintaining tolerance to self-antigen and prevention of autoimmunity. Due to the tissue tumor microenvironment and the expression of immune modulatory receptors on tumor cells, the tumor infiltrating T cells are suppressed, leading to inadequate effector T cell responses which promotes tumor growth and metastasis. Antagonists of inhibitory receptors (e.g. anti-CTLA-4* and anti-PD-1*) have been shown to in turn enhance tumor-specific T cell responses in animal models due to the activation of an effective T cell response leading to reduction in tumor burden. Indeed, antibodies to CTLA-4 and PD-1 have been approved by the USFDA for the treatment of late stage melanoma and non-small cell lung cancer. The current study aims to elucidate the mechanisms of action of immune modulatory receptors, particularly PD-1. Guided by mechanistic studies and preclinical models, combinatorial strategies with antagonists to other immune regulatory receptors will also be looked into. Considering the strong commitment of Merck Pharmaceuticals to develop products that benefit patients, the study described in this proposal will lead to a rational design of immune therapy for cancer in humans that will later advance to clinical trials. *CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte antigen-1 *PD-1: Programmed cell death protein 1
Popular science description
Under normala fysiologiska förhållanden, immunmodulerande receptorer ger en hämmande signal (de-aktiverande) i immunceller som är avgörande för att upprätthålla tolerans mot självantigen och förebyggande av autoimmunitet. Men i tumörvävnad uttrycket av immunmodulerande receptorer på tumörceller gör i sin tur att tumörinfiltrerande T-celler får immun dämpande signaler som leder till tumörtillväxt och metastas. Antikroppar som kan specifik binda till och blockera immunmodulerande receptorer (t.ex. anti-CTLA-4 * och anti-PD-1 *) har visat sig att förbättra tumörspecifika T-cellsvar i djurmodeller. Detta beror på att det blir en aktivering av T celler när de inte kan binda längre till immunmodulerande receptorer och i sin tur kan leda till kraftigt minskning av tumörbörda. Behandling med antikroppar mot CTLA-4 och PD-1 är redan godkänts av läkemedelsverket i USA och används för behandling av melanom och lungcancer. Den aktuella studien syftar till att klarlägga mekanismer hur immunmodulerande receptorer hämmar immun svar mot tumör. Vi ska också studera i djurmodeller, om kombinations hämning av två olika typ av immunmodulerande receptorer kan ge bättre resultat. Med tanke på den starka engagemang Merck Pharmaceuticals har för att utveckla produkter som gynnar patienterna, denna studie ska leda till en behandlings förslag för patienter med svår cancersjukdom och ska testas såsmåningom i kliniska prövningar. * CTLA-4: Cytotoxisk T-lymfocytantigen-1 * PD-1: Programmerad celldöd protein 1