Systems Precision Medicine to improve AML treatment
- Reference number
- SB16-0058
- Start and end dates
- 170801-231231
- Amount granted
- 34 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
We will develop a systems precision medicine strategy to optimize treatment of AML, a disease with major clinical unmet needs. AML provides an opportunity to build systems biology models by using patient cells ex vivo, to test models functionally, validate and translate back to patients. This project builds on large-scale data generation carried out to find i) new targeted treatments for patients and ii) new drugs to be prioritized for clinical testing in novel subpopulations of molecularly defined patients1,2,3 (PI Kallioniemi, KI). This grant will take the strategy to the next level by incorporating new technologies at SciLifeLab. First, we will undertake drug testing (n=530) from 400 AML cases from Swedish biobanks that have been already profiled by genomics, functional genomics and epigenomics (co-PI, Sören Lehmann, KI and UU). Second, we will add in depth proteomic profiling to identify predictors of drug response (co-PI, Janne Lehtiö, KI). Third, we will do systems biology data integration and prediction to improve pharmacogenomic and -proteomic predictors of drug response (co-PI, Yudi Pawitan, KI). Fourth, the models are tested on independent cohorts from the FIMM AML material with paired diagnostic and relapsed cases to design tailored combinatorial treatments. Finally, our systems biology models of potentially effective drugs and biomarkers, will be tested in a translational setting, with n=1 trials, followed by the design of formal trials.
Popular science description
Vårt mål är att utveckla systembiologiska verktyg som ska användas för att förbättra behandlingen för patienter med akut myeloisk leukemi, AML, en sjukdom med ett stort kliniskt behov idag. Återfallsrisken efter standardiserad kemoterapi är så pass hög som 30-80% och när en patient utvecklar en behandlingsresistent sjukdom är förväntningen på en långtidsöverlevnad mindre än 10%. För få en bättre målinriktad och individualiserad behandling måste man förstå hur de olika molekylära komponenterna i en patients tumör beter sig. Systembiologi innebär att man kartlägger och studerar interaktioner mellan de olika molekylära komponenterna och hur dessa ger upphov till cancercellernas funktioner och respons till omgivningen. Detta projekt använder systembiologisk forskning med matematiska och experimentella metoder för att ta individualiserad behandling till nästa nivå. Vi kommer att jobba med redan existerande omfattande molekylärdata (genom, funktionellt genom samt epigenom) från 400 svenska AML patienter och komplettera det med patientspecifik läkemedelsprofilering tillsammans med djup analys av proteomet. Dessa två datatyper har hittills inte i stor utsträckning använts för att befrämja individualiserad behandling trots att de bidrar med direkt kunskap om målet och effekten av läkemedlen. Med de nya teknologierna tillgängliga på SciLifeLab samt de matematiska modellerna vi utvecklar ämnar vi att förstå hur olika genförändringar påverkar en persons svar på läkemedel, hur detta återspeglas i proteinmönstret och läkemedelsresponsen för att bättre kunna skräddarsy effektiva läkemedelskombinationer. Våra datamodeller kommer sedan att valideras på oberoende kliniskt material från patienter med AML, med både prover från diagnos och vid återfall. Fynden kommer att tillämpas vid behov för individuella patienter och följas upp med kliniska prövningar. Vårt mål är att införa de systembiologiska verktygen från forskningen mot en klinisk tillämpning och industriella samarbeten.