Engineering regeneration in the central nervous system

Reference number: FFL21-0278
Project leader: Llorens Bobadilla, Enric
Start and end dates: 220801-271231
Amount granted: 15 000 000 SEK
Administrative organization: Karolinska Institutet
Research area: Life Sciences

Summary

Our central nervous system (CNS) contains an astounding number and diversity of neurons that are generated during embryonic development. Embryonic progenitors unfold specific genetic programs through the activity of particular sets of transcription factors to generate neuron diversity. Some embryonic progenitors then transform into adult stem cells. During this process, adult stem cells lose the expression of neurogenic factors and cease to generate neurons. Consequently, neurons lost to injury or disease are never replaced leading to long-term functional impairment. Reactivating developmental gene expression programs in adult tissues is a central goal of regenerative medicine. Here I propose to harness the power of single cell genomics to identify the molecular programs that drive neuron subtype specific neurogenesis in the embryonic spinal cord. Then, I will identify candidates for reactivation through comparative genomic analysis with adult neural stem cells. I will then perform a single-cell CRISPR-activation screen using therapeutically relevant gene-delivery vectors to identify factors that elicit neurogenesis in vivo among the identified candidates. The functional relevance of the newly generated neurons will be tested in mouse models of spinal cord injury and amyotrophic lateral sclerosis. This study will set the ground for a new generation of regenerative medicine strategies using molecular engineering in the regeneration-recalcitrant mammalian CNS.

Popular science description

Vissa vävnader i vår kropp repareras effektivt genom cellnybildning efter skada. Andra vävnader, som vår hjärna och ryggmärg, saknar effektiva reparationsmekanismer efter skada. Detta är orsaken till att skador i hjärna och ryggmärg ofta följs av livslång funktionsförlust. Trots att de innehåller neurala stamceller återbildar hjärnan och ryggmärgen inte förlorade celler framgångsrikt. Problemet är att de neurala stamcellerna inte ersätter förlorade celltyper, som nervceller, utan istället bildar ärrvävnad. Vi vill styra om de neurala stamcellerna till att göra nya nervceller. Alla nervceller i vårt nervsystem produceras under embryoutvecklingen genom att följa specifika instruktioner från vårt genom. Det finns många typer av nervceller som har olika funktioner. Till följd av teknologiska framsteg, börjar vi nu förstå vilka instruktioner som behöver läsas för att producera specifika typer av nervceller. I detta projekt planerar vi att använda denna kunskap för att styra neurala stamceller i den vuxna ryggmärgen så att de läser de instruktioner som krävs för att bilda nya nervceller efter skada. Vi kommer att använda nya verktyg som låter oss kontrollera vilka gener som är aktiva i specifika celler med stor precision. Vi kommer att testa att aktivera ett antal olika gener parallellt, för att hitta de som har starkast förmåga att framtvinga nervcellsproduktion från ryggmärgens stamceller. När vi identifierat generna som ger bäst resultat, kommer vi att aktivera dessa i möss och se hur det påverkar stamcellernas reaktion på neurologiska tillstånd såsom ryggmärgsskada och amyotrofisk lateral skleros (ALS). I musstudierna kommer vi att använda terapeutiska metoder som är så kliniskt relevanta som möjligt, för att främja klinisk translation av våra fynd. Därigenom skulle våra studier kunna leda till nya behandlingsmetoder som lindrar de livslånga handikapp som följer skada och sjukdom i det centrala nervsystemet.