Manipulating (2+2) photocycloadditions under confinement
- Reference number
- FFL24-0053
- Project leader
- Grommet, Angela
- Start and end dates
- 250801-300731
- Amount granted
- 15 000 000 SEK
- Administrative organization
- Chalmers University of Technology
- Research area
- Life Science Technology
Summary
Cyclobutane, oxetane, and azetidine are saturated four-membered rings found in a range of natural products. Due to their puckered geometry and high ring strain, they are important building blocks in active pharmaceutical ingredients, including antibiotic, anticancer, and antiviral agents. (2+2) Photocycloaddition is the most direct route to access these moieties, but direct irradiation with ultraviolet light is generally associated with limited substrate scope, poor selectivity, and significant photodegradation. Consequently, these reactions are increasingly mediated by ruthenium- or iridium-based photocatalysts/sensitizers. In this project, cyclobutane, oxetane, and azetidine derivatives will be synthesized via direct (2+2) photocycloaddition under confinement within coordination cages, supramolecular boxes assembled from metal cations and organic ligands. This strategy will lead to a plethora of new precious metal free (2+2) photocycloaddition reactions in water, with wide substrate scope, excellent selectivity, and high yields. Finally, this project will unlock access to building blocks that are impossible to synthesize using existing methods, opening up new pathways for drug discovery. Pre-organization of flexible precursors under confinement will lead to highly desirable crossed cyclobutane, oxetane, and azetidine adducts; while suppression of imine E/Z isomerization under confinement will lead to isolated azetidine rings.
Popular science description
Cyklobutan, oxetan och azetidin är små fyrkantiga ringar som innehåller tre kolatomer vardera och sedan ytterligare C, N eller O. De hittas i naturliga produkter som till exempel penicillin, men har också en viktig funktion i många läkemedel, t.ex. antibiotika, anticancer och antivirala medel. Det beror på att läkemedelsmolekyler som innehåller en kvadratisk ring ofta passar in i bindningsfickorna i kroppens proteiner, och att dess geometriska form avviker från den mest stabila med fem eller sex atomer i varje ring. Detta ger dem en latent reaktivitet, som en spänd fjäder, vilket ofta leder till aktivitet mot olika sjukdomar. Dessa viktiga ringar görs ofta via en process som kallas (2+2) fotocykloaddition, vilket innebär att vi sätter ihop två längre molekyler med en kvadrat med hjälp av ljus, lite som att vi knäpper ihop två knappar med två knapphål. En direkt (2+2) fotocykloaddition använder ultraviolett ljus, men denna metod fungerar inte alltid och ger dessutom ofta felknäppningar, knapparna kommer inte i rätt hål, i rätt ordning, eller i olika hål då och då. Vissa av dessa problem kan fixas genom att använda rutenium eller iridium i reaktionen, men de är sällsynta metaller, vilket gör dem dyra och långsiktigt ohållbara. Vi kommer i stället att tillverka dessa ringar via en (2+2) fotocykloaddition inuti molekylstora burar lösta i vatten. Dessa burar sätter ihop sig automatiskt när de rätta bitarna blandas, och hålls samman av vanliga metaller som järn. När två molekyler placeras tillsammans inuti en bur är det mer sannolikt att de knäpper ihop än om de skulle simma omkring var och en för sig. Dessutom kan formen på buren styra vilka produkter som bildas genom att begränsa antalet sätt som molekylerna kan knäppa ihop. Följaktligen kommer endast en ny molekyl bildas i stället för en blandning. Dessutom tillåter det oss att göra idag omöjliga substanser. Vi kan t.ex. knäppa ihop en lång molekyl med sig själv, förutsatt att den har både knappar och knapphål. Detta sker sällan spontant, men vi viker in flexibla molekyler in de supramolekylära burarna så att hopknäppningen med sig själv blir en gynnad reaktion. Dessa vikta molekylvarianter är mycket önskvärda, men idag mycket ovanliga. Med våra nya verktyg kan läkemedelskemister börja inkludera dem i nya substanser med förbättrade farmaceutiska egenskaper. Dessa verktyg kan också användas för att tillverka naturprodukter och andra kemikalier som tidigare var omöjliga att syntetisera.