Precise targeting of neddylation for cancer immunotherapy
- Reference number
- ID24-0046
- Project leader
- Mao, Yumeng
- Start and end dates
- 250101-291231
- Amount granted
- 3 250 000 SEK
- Administrative organization
- Uppsala University
- Research area
- Life Sciences
Summary
The purpose of the proposed study is to develop targeted therapies using the patented Adaptable Drug Affinity Conjugate (ADAC) technology to explore the vulnerability of NEDD8 loss in tumor cells that can spur effective and targeted immunotherapy development. The ADAC technology is spearheaded by the industry collaborator, Strike Pharma, with the purpose to enable cell-type specific delivery of a variety of drug cargo, e.g., chemical compounds, peptides and oligonucleotide-based drugs. There are three research goals that are centered on the ADAC technology combined with targeted therapy development: Goal 1: To potentiate neddylation-specific anti-tumor immunity. Goal 2: To dissect the cell-type specific function of protein neddylation. Goal 3: To explore optimal targeting strategy of protein neddylation. We expect to generate new therapeutic candidates that can overcome immune resistance to current cancer immunotherapy, with a focus on precise targeting of protein neddylation. A series of experiments will be performed both at Strike Pharma and in the academic research group, including advanced immunological assays, testing of anti-tumor efficacy in mouse models, analysis of immune composition in mouse models. We expect to observe superior anti-tumor efficacy through activation of the immune system by molecules resulted from this project. The long-term goal is to develop drug candidates for clinical testing.
Popular science description
Immunterapi har blivit en alltmer använd strategi för att behandla cancer. En typ av immunterapi är kontrollpunktshämmare, som syftar till att blockera cancercellernas förmåga att undkomma immunceller som skulle kunna attackera och döda dem. Kontrollpunktshämmare har givit fördelar för många cancerpatienter, men patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) har i dagsläget inte visat sig få långsiktiga fördelar med terapin. Detta beror på resistensmekanismer hos cancercellerna. Cancercellerna uppvisar ofta modifierade proteiner som hjälper till att uppnå obegränsad tillväxt och resistens mot immunattacker. Vi har studerat mer än 19 000 gener och funnit att en gen, NEDD8, är akilleshälen i TNBC-celler för immunterapi. När denna gen togs bort från bröstcancerceller hos möss försvann många tumörer efter immunterapi. Problemet är att denna gen också är viktig för funktionen i normala celler, så det bästa sättet är att designa en målriktad behandling för riktad reglering av NEDD8 uttryck i tumören. Vår industriella partner, Strike Pharma, har banat väg för en ny teknik som fungerar som ett transport- och skyddsfordon så att läkemedel kan frigöras endast i tumörvävnaderna. Vi tror att detta projekt kan leda till nya behandlingsalternativ för cancerpatienter som sannolikt inte kommer att dra nytta av nuvarande immunterapi.