Precision medicine for increased fitness and mscule health
- Reference number
- IPD23-0029
- Project leader
- Mir, Bilal
- Start and end dates
- 240101-261231
- Amount granted
- 1 436 777 SEK
- Administrative organization
- Lund University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Sustained aerobic exercise has many established health benefits, including reduction in risk of cardiovascular disease. We will explore the function and therapeutic potential of a promising target (RAB3GAP2) for improving skeletal muscle microvascular properties using translational approaches. Using a GWAS a genetic variation (rs115660502) was identified in the RAB3GAP2 gene, associated with capillary density in skeletal muscle. The G-allele promotes the release of proteins like VWF, CD70, TNC and leads to capillary formation in a manner consistent with exercise. The G-allele is, furthermore, associated with muscle damage in sprint athletes and with muscle damage in patients with severe COVID-19. While the higher frequency of the G-allele found in endurance athletes may be ergogenic, by enhancing exercise-induced capillary formation and muscle repair, it might at the same time lead to a more vulnerable microvascular endothelium, more susceptible to stress. We now develop a pharmacological inhibitor of RAB3GAP2 and test its efficacy to limit breakdown and stimulate recovery from exercise. This will be tested with experiments in human endothelial cells, with an exercise intervention study in mice and with a genotype-based recall exercise intervention in humans. This project will improve our understanding of muscle physiology in health and disease. Optimized treatment for each patient will both improve patient health and reduce health care costs.
Popular science description
Träning är en stress för kroppen och verkar initialt nedbrytande. Man presterar helt enkelt inte lika bra direkt efter ett träningspass som man gjorde precis före. Efter den nedbrytande fasen följer återhämtningen, då kroppen läker och bygger upp sig igen. Sista fasen kallas ibland för superkompensation, då kroppen anpassar sig till en högre belastningsnivå jämfört med före träningen. Ett mer intensivt pass leder till högre stress, större nedbrytning och längre återhämtning, men de här effekterna av träning är väldigt individuella. Vi har nyligen identifierat en mutation som leder till fler kapillärer i muskulaturen och är vanligare hos elitidrottare, t.ex. längdskidåkare. Genen som är ansvarig för den här effekten (RAB3GAP2) kan regleras av högintensiv träning (s.k. HIT) redan efter ett träningspass. I muskulaturen finns RAB3GAP2 enbart i kapillärerna och i endotelceller, en celltyp som bildar nya blodkärl. Funktionen för RAB3GAP2 är att reglera transporten av proteiner från endotelcellerna ut till blodet. Proteiner som läker skador, aktiverar immunsystemet och stoppar blödningar under återhämtningsfasen. Ett slags ”förstahjälpenpaket”. Nu vill vi utveckla en molekyl som kan efterlikna mutationen och sänka nivåerna av RAB3GAP2 för att på så sätt stimulera återhämtning efter träning. Vi kommer att testa molekylen i cellkulturer och sedan med en studie på möss. Mössen kommer att tränas i 4 veckor, med och utan behandling. Vi kommer även att genomföra en pilotstudie inför en 8 veckors HIT träningsinterventionsstudie på bärare och icke bärare av mutationen. Under den här studien kommer vi bl.a. att mäta deltagarnas mjölksyratröskel, deras anaeroba maxkapacitet och kapillärtäthet. Endotelceller kommer att isoleras för att undersöka mekanismen för hur RAB3GAP2 påverkar kärltillväxten. Det här projektet kommer att leda till bättre kunskap om vad som händer i kroppen efter träning och kan användas för att ge mer precisa träningsrekommendationer skräddarsydda för individen.