Molecular decoding of exercise for precision health
- Reference number
- US25-0002
- Project leader
- Lindholm, Malene
- Start and end dates
- 260101-301231
- Amount granted
- 15 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
This work aims to transform exercise from generic guidelines to more precise advice by 1) Mapping age- and sex-specific molecular adaptation to exercise across tissues and training backgrounds; 2) Optimizing metabolic benefits of exercise in obesity; 3) Prevent GLP-1RA-induced muscle loss through resistance exercise. Aim 1: Analyze MoTrPAC's 19-tissue dataset comparing young vs aged rats to identify mitochondrial adaptations across age and sex. Apply spatial transcriptomics/proteomics to human muscle from athletes (endurance/resistance-trained) and controls, tracking metabolic enzyme nuclear translocation. Validate moonlighting proteins via ChIP-seq and CRISPR in electrically-stimulated myotubes. Aim 2: Conduct randomized trial testing hyperoxia (30% O₂) during exercise in healthy and obese subjects. Profile multi-omic responses (inflammatory, metabolomic, lipidomic) in blood and muscle. Test exercise serum on patient-derived cells to identify factors rescuing metabolic dysfunction. Aim 3: Implement single-leg resistance training in 40 GLP-1RA users. Measure protein synthesis rates via D₂O labeling and analyze phosphoproteomics signaling for mechanistic inquiry. The results will map metabolic adaptation to exercise across age, sex and training backgrounds, show that exercise under hyperoxia can enhance this metabolic adaptation in obese patients, and how resistance exercise can prevent muscle loss when obese patients take GLP-1 receptor agonists.
Popular science description
Fysisk inaktivitet orsakar över 5 miljoner dödsfall årligen globalt. I Sverige är hälften av befolkningen överviktig och var fjärde person kommer vara över 65 år 2040. Trots att vi vet att träning är vår bästa medicin mot åldrande och sjukdom får alla samma rekommendationer. Det fungerar inte - 20-30% av människor får minimal effekt av träning, och de som har störst behov (överviktiga) svarar mindre vad gäller den metabola anpassningen. Den här forskningen kommer att förändra detta genom att öka förståelsen för träningens molekylära mekanismer. Jag arbetar nu med två av världens största träningsstudier i USA med data från tusentals prover. Nu planerar jag att flytta med denna kunskap och erfarenhet till Karolinska Institutet för att möjliggöra träning som en central komponent inom precisionshälsa. Forskningens mål: 1. Kartlägga träningseffekter över livet. Vi kommer undersöka hur träning påverkar kroppen olika beroende på ålder, kön och träningsbakgrund. Genom att jämföra 19 vävnader hos unga och gamla djur, samt studera enskilda muskelceller från elitidrottare och otränade personer, kan vi förstå hur olika människor påverkas metabolt av träning. Vi använder ny teknik som visar var i cellen olika proteiner befinner sig vid träning. 2. Förbättra träningseffekter vid obesitas. Personer med obesitas får sämre effekt av träning - deras muskler bränner mindre fett och inflammation kvarstår. Vi undersöker om träning med extra syre (30% istället för normala 21%) kan förbättra detta. 40 personer kommer träna under olika syreförhållanden medan vi mäter hur deras muskler reagerar på molekylär nivå. Vi testar även vilka faktorer i blodet som styr detta och därmed kan användas för läkemedelsutveckling. 3. Förhindra muskelförlust vid viktminskning. GLP-1-läkemedel (som Ozempic) har revolutionerat obesitasbehandling men orsakar samtidgt allvarlig muskelförlust - upp till 50% av viktminskningen är muskelmassa. Vi undersöker om styrketräning kan förhindra detta genom att låta 40 patienter träna endast ett ben medan de tar medicinen, så varje person blir sin egen kontroll. Förväntade resultat: Inom fem år kommer vi kunna bättre förutsäga vem som svarar på vilken träning, ha protokoll för syreberikad träning vid obesitas, och ny kunskap som kan leda till mer evidensbaserade råd för att bevara muskler under viktminskning. Detta kan spara mycket i sjukvårdskostnader och förbättra livskvaliteten för miljontals människor som använder GLP-1-läkemedel.