Faithful screening for 4th generation CAR T cell development
- Reference number
- ITM24-0035
- Project leader
- Henriksson, Johan
- Start and end dates
- 260101-281231
- Amount granted
- 9 998 893 SEK
- Administrative organization
- Umeå University
- Research area
- Life Science Technology
Summary
Objective: In this project we will develop a new screening technology that is aimed at finding novel gene reprogramming opportunities for 4th generation CAR T cells, overcoming the limitations of current mouse models. This technology will be applied to the SWECARNET CAR T cell biobank of human patients to build a licensable database of gene targets and their in vivo effect on CAR T cell behavior. Work plan: (1) A protocol for single-cell inverse PCR of CAR viral inserts, together with RNA-seq, will be implemented using the Atrandi Onyx platform. This platform embeds cells in semi-permeable capsules, enabling the flexibility required for inverse PCR in hundreds of millions of cells. (2) A new statistical/machine learning software package will be implemented, detecting the virus insertions and coupling it to transcriptomic changes. (3) 100 million cells will be analyzed from the SWECARNET cohort. (4) An IP strategy will be developed for the method, software and data, to exploit the results through, e.g., licensing. Expected results: By screening directly in humans, our method will be able to greatly increase the number of relevant hits (only 8% of cancer drugs developed in animals work in human clinical trials). As the gene knockouts effectively have been tested in humans already, this will further reduce the time needed for safety assurance, leading to reduced time to market. All of this will lead to much needed cost reductions (500 kSEK/patient) and better treatment.
Popular science description
Färre än 8% av de cancerterapier som utvecklats i djurmodeller fungerar i kliniska försök på patienter. Det finns därför ett behov av att ersätta djurförsök med mer verklighetstrogna alternativ. Vi kommer utveckla en metod som möjliggör detta i kontexten av CAR T-celler, som har visat sig väldigt effektiva mot cancer (men även många andra sjukdomar). Dock så är behandlingen dyr (upp till 500 kSEK/patient) och sidoeffekterna är starka. Eftersom behandlingen rentav kan vara dödlig så används idag behandling främst i sista led, trots alla potentiella fördelar. För att förbättra CAR T-cellerna så har 4:e generationens CAR T-celler vidare olika former av genetisk omprogrammering som optimerar cellernas tillstånd. Eftersom programmeringen hittills har baserats på kvalificerade gissningar så är det troligt att den kan göras bättre genom att olika alternativ testats systematiskt i en screen. Jag utförde en av världens första screens i T-celler under min postdoc, och andra har sedan dess utförts sådana screens i möss - men eftersom möss inte fungerar som människor så är inte resultaten tillförlitliga. Den bästa behandlingen för människor kanske inte alls fungerar i möss. Teoretiskt sett kan screens utföras i människor, genom att CAR T-celler injiceras, som har gener slumpmässigt utslagna med CRISPR/Cas9. Analys av hur olika celler beter sig, beroende på utslagen gen, ger en lista av relevanta gener. Tyvärr så är det här experimentet oetiskt och mot god läkarsed då utslagning av fel gen rentav kan orsaka död hos patienten. I det här projektet så möjliggör vi denna form av screens genom (1) insikten att CAR T-cell-produktion redan ibland slår ut gener, (2) en ny mikrofluidisk teknik som möjliggör analys av dessa celler. Genom att mäta patienters överblivna CAR T-celler så kan vi screena bättre CAR T-celler utan konflikt med god läkarsed. Utöver att datan är av högre klinisk relevans än från djurförsök så har den även den enorma kommersiella fördelen att den kan förkorta tiden till marknad, då delar av säkerheten i människor redan testats. Detta minskar utvecklingskostnaderna och förlänger patentens effektiva livslängd. Marknaden för denna klass av läkemedel bedöms till över 100 miljarder kronor. De immateriella rättigheterna (metod+mjukvara+mätdata) kommer skyddas och licensieras till både forskare och företag. Genom hög klinisk relevans och förkortad ledtid så kommer projektet möjliggöra högkvalitativ och konkurrenskraftig läkemedelsutveckling i Sverige.