Discovery of Type 2 Diabetes Targets: ICEBERG
- Reference number
- SRL10-0027
- Start and end dates
- 120101-171231
- Amount granted
- 9 862 985 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Type 2 diabetes is a life-threatening disease suffered by more than 220 million people world-wide and thus it has a profound impact on individuals, families, health care systems, and the economy. Our central hypothesis is that alterations in signal transduction controlling glucose and lipid metabolism contribute pathogenesis of type 2 diabetes. This research proposal is focused on the identification and biological validation of key regulatory genes and metabolic pathways that contribute to the development of type 2 diabetes. This research proposal is divided into two main objectives: 1) To determine whether epigenetic factors alter muscle insulin sensitivity in type 2 diabetes we will focus on the role of DNA methylation and miRNA expression. 2) To determine the functional role of new targets on insulin sensitivity. Functional genomics will be used to assign a physiological role of novel insulin sensitivity targets. By identifying the molecular mechanisms controlling insulin sensitivity, pharmacological and physiological intervention strategies can be developed to improve glucose homeostasis. We have discovered novel compounds (Science 284:974-977, 1999) and pathways (Cell 132:375-386, 2008; Cell Metab 10:189-98, 2009) that have great potential to control glucose homeostasis. Our overarching goal is to identify and characterize novel targets that control glucose metabolism. Intervention at the level of these targets may prevent insulin resistance in type 2 diabetes.
Popular science description
Mer än 200 miljoner människor i världen är diagnostiserade med Typ 2 diabetes och existerande behandlingar är otillräckliga vilket medför stora problem för de drabbade och deras familjer, hälso-och sjukvården samt stora kostnader. Nuvarande mediciner har visat sig otillräckliga för effektiv behandling och därför ar det viktigt att identifiera nya angreppsvinklar och nya behandlingsmetoder. I dagsläget är största delen av de molekylära mekanismerna i denna komplexa metabola sjukdom ännu okända. Under utveckling av diabetes blir muskel och fettväv allt mindre känsliga för hormonet insulin. Eftersom skelettmuskeln är det kvantitativt viktigaste organet för sockerupptag efter måltider betyder insulinresistens i muskeln att sockerbalansen rubba. Resistensen mot insulin i vävnader såsom skelettmuskel sker flera år innan Typ 2 diabetes kan påvisas och om man kunde förhindra uppkomsten av insulinresistens så skulle man även kunna förhindra insjuknande i Typ 2 diabetes. Både ärftliga faktorer (gener) och miljön såsom livsstilsfaktorer påverkar insulinkänsligheten. Målet med vår forskning är att identifiera gener och proteiner som bidrar till utveckling av insulinresistens i kroppens vävnader samt mekanismer för hur dessa kan påverkas av livsstilsfaktorer. Vi kommer att undersöka hur miljöfaktorer kan påverka generna, s k epigenetiska förändringar av DNA, där vi studerar DNA metylering. Genom att bestämma epigenetiska förändringar som förekommer i just insulinresistens kan vi hitta de gener som är känsliga för påverkan av livsstilsfaktorer. MikroRNA (miRNA) är en nyupptäckt mekanism för hur våra gener regleras. Vi ska analysera vilka miRNA som förändras vid insulin resistens för att förstå betydelsen av dessa för utveckling av Typ 2 diabetes. I tidigare studier har vi slagit fast betydelsen av ett protein i familjen Diacylglycerolkinas (DGK) i insulinresistens samt även studerat AMP aktiverat protein kinas (AMPK). Vi fortsätter nu undersöka betydelsen av andra proteinerna i dessa proteinfamiljer. Slutligen kommer vi att validera de identifierade nya generna ovan genom att undersöka deras funktion på insulinkänslighet i olika modeller av Typ 2 diabetes. En större förståelse i hur sjukdomen påverkar molekylära steg i de organ som ansvarar för reglering av blodsocker och sockermetabolism kan leda till upptäckten av nya angreppsvinklar för effektiv behandling.