The dynamics of DNA damage checkpoint recovery
- Reference number
- FFL09-0114
- Start and end dates
- 110101-161231
- Amount granted
- 9 700 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
A cell containing damaged DNA arrests its cell cycle to prevent transmission of mutations and to allow time for repair. This arrest is achieved by inhibition or degradation of proteins that promote cell division. After repair of the DNA damage, a cell therefore comes to rely on a restricted set of regulators to enter mitosis. Although many of the key regulators of mitotic entry and checkpoint signalling are known, their exact connection and spatio-temporal control remain unclear. I have developed novel methods to study the spatial and temporal changes in protein levels, posttranslational modifications, and enzyme activity in human cells. Together, these tools put me in a unique position to systematically map the signalling regulating mitotic entry and checkpoint recovery. I aim to define 1) the signalling regulating mitotic entry 2) the molecular differences between checkpoint recovery and unperturbed mitotic entry and 3) the mutual connections between checkpoint signalling and the mitotic entry network. By using an experimentally driven mathematical modelling approach, this study will for the first time create an integrated view on how checkpoint signalling and recovery are regulated in time and space. Moreover, it will correlate the non-linear dynamical properties of the signalling networks to the functions they regulate, crucial for us to understand how mitotic entry and checkpoint recovery are controlled.
Popular science description
Hur bestämmer sig en cell för att det är dags att bli två? Celler förökar sig genom delning. Beslutet att dela sig fattas inuti cellen genom en samverkan av många olika proteiner. Dessa proteiner påverkar varandra i ett stort nätverk, fyllt av återkopplingar. Aktiveringen av nätverket sker först långsamt och sen fortare och fortare vilket slutligen leder till celldelning De olika proteinerna i nätverket kan ha varierande utseende beroende på händelser tidigare i cellens liv. Till exempel kan tidigare DNA-skada ha förändrat många av proteinerna i nätverket. Detta innebär att celler bestämmer sig för att dela sig på lite olika sätt beroende av om de tidigare haft skadat DNA eller inte. Exempel på celler som har haft skadat DNA är tidiga tumörceller och celler som genomgått vissa typer av cancerbehandlingar. Jag har utvecklat metoder som gör att det går att undersöka mer i detalj var och när proteinerna i nätverket förändras. Med hjälp av de här metoderna vill jag försöka förstå hur proteinerna fungerar tillsammans för att besluta om celldelning, både med och utan tidigare DNA-skada. Mitt fokus kommer att ligga på hur nätverket av proteiner fungerar som helhet. Dessutom vill jag undersöka vilka proteiner/återkopplingar som är viktiga för helheten i olika situationer. Därför vill jag använda resultaten till att bygga matematiska modeller av hur nätverket fungerar. Målet för min forskning är att förstå hur mänskliga celler bestämmer sig för att dela sig. Jag hoppas att min forskning kan lära oss mer om skillnaden mellan tidiga cancerceller och omkringliggande vanliga celler. Jag hoppas också att den till slut kan leda oss till att förstå hur vi bättre ska kunna förhindra att cancerceller ibland kan fortsätta att dela sig efter en cancerbehandling.