Kinetic Metabolomics: A Strategy for Drug Target Discovery
- Reference number
- FFL09-0135
- Start and end dates
- 110101-161231
- Amount granted
- 9 700 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Science Technology
Summary
Our objective is to develop a novel approach for “Kinetic Metabolomics” aimed at measure relative biosynthetic rates for all small molecules in a cellular model system. Since de novo biosynthetic rates are linked to the activity of involved enzymes, the information can be used to provide a map of enzymatic activity on a system wide scale and potential new drug target candidates can be discovered. The intention is to circumvent problems associated with direct profiling of enzyme activities which can depend on a palette of protein physical properties. We will be growing cancer cell lines in deuterium enriched media and analyze cellular extracts with mass spectrometry. Mass spectra are analyzed for isotope ratios which in turn provide values of relative biosynthetic rates for all metabolites measured. Initially we will be comparing leukemia cancer cell lines HL60 with the drug resistant derivative cell line HL60R10 and the lung cancer cell line H69 with the drug resistant derivative H60AR. A compound X which currently is evaluated by my research team appears to dramatically sensitizes drug resistant cell lines to the drugs will be co-administered with other chemotherapeutic agents in a second line of experiments. Our hypothesis is that kinetic metabolomics data from these experiments will point us towards enzymatic activity changes that can be exploited for new drug targets intended to sensitize drug resistant tumor cells to chemotherapy.
Popular science description
Ett viktigt verktyg i behandling av cancer är kemoterapi. Tyvärr så är många cancertyper och undergrupper av tumörer resistenta mot dessa mediciner. Vi håller på att utveckla en ny strategi för at identifiera den molekylära orsaken till resistensen och därmed kunna upptäcka nya sätt att göra tumören känslig mot behandling. Vi har under en lång tid utvecklat mass spektrometriska tekniker för att analysera kvantitativt tusentals kroppsegna små molekyler samtidigt. Dessa molekyler ger oss information om sjukdomstillstånd och åt vilket håll sjukdomen går. Det vi nu föreslår är att vidareutveckla denna strategi så att vi för samma molekyler kan mäta med vilken hastighet kroppen tillverkar dem. Denna hastighets information kan förklara mekanismerna i en lång kedja av ”molekyltillverknings händelser”. Genom att studera dessa förlopp, kan vi ge förslag på enskilda händelser som skulle vara bra att rikta in nya mediciner mot. Den föreslagna tekniken inbegriper ett helt nytt sätt att ta sig an tidig fas av läkemedels utveckling.