New anti-diabetic drugs through gene network analysis
- Reference number
- FFL12-0069
- Start and end dates
- 140101-191231
- Amount granted
- 9 995 729 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Type 2 diabetes (T2D) is an escalating health problem of enormous proportions. Current therapy is insufficient, as evident from the devastating complications in multiple organs. Finding more effective treatment is therefore a great priority. The proposed project aims to alleviate this mounting problem by using gene network analysis and drug repositioning as a novel strategy for drug discovery. We have recently made two important findings which show the potential of this approach. 1) The network hub SFRP4 has been identified as a central gene in T2D and an attractive new drug target. 2) By comparing gene networks that are perturbed in T2D with a large library of gene expression signatures from drugs, sulforaphane has been identified as a promising anti-diabetic compound. Here we will further explore these findings and also extend on this strategy by using a longitudinal cohort of T2D patient to identify the gene networks underlying the major disease components. We will use mathematical modelling to find causal genes for T2D as potential therapeutic targets and use drug expression signatures to find compounds targeting the disease networks. Identified targets and drugs will be studied in cellular systems, animal models and finally in the clinical cohort. The strategy goes considerably beyond state-of-the-art for drug discovery and is expected to generate innovations in terms of new targets and anti-diabetic drugs. The concept may also be useful for a range of other diseases.
Popular science description
Över 250 miljoner människor har typ 2-diabetes. Sjukdomen ökar kraftigt och kommer att utgöra ett av de största globala hälsohoten framöver. Nuvarande läkemedelsbehandling är enbart symptomatisk och riktas inte mot de underliggande sjukdomsmekanismerna. Dess otillräcklighet visas genom de allvarliga komplikationerna, t ex hjärtinfarkt, stroke, njursvikt och synpåverkan, som drabbar åtskilliga patienter. Det finns därför ett mycket stort behov av nya läkemedel mot typ 2-diabetes för att förhindra sjukdomens svåra komplikationer och förbättra livssituationen för patienterna. I detta projekt kommer vi att använda en ny strategi för att utveckla mer specifik behandling mot typ 2-diabetes. Vi kommer att undersöka hur läkemedel kan riktas mot större nätverk av gener i stället för att studera en gen åt gången, vilket är det vanligaste idag. Vi har nyligen använt så kallade nätverksanalyser för att studera vilka grupper av gener som är förändrade vid sjukdomen. Vi har därigenom identifierat två nya potentiella behandlingsmetoder för typ 2-diabetes. Vi har funnit att proteinet SFRP4 frisätts från insulinproducerande celler vid inflammation och minskar insulinfrisättningen. Dessutom är proteinet ökat i blodet från diabetespatienter flera år före diagnosen. Här kommer vi att studera om antikroppar mot SFRP4 kan förbättra insulinfrisättningen i diabetiska djurmodeller. Vi har också matchat gener som är förändrade vid typ 2-diabetes mot genprofilen för tusentals substanser för att finna läkemedel som påverkar sjukdomsgenerna. Därigenom har sulforaphane identifierats som en ny lovande anti-diabetisk substans och visats förbättra insulinkänsligheten i diabetiska djurmodeller. Här kommer vi att studera verkningsmekanismen för sulforaphane och även undersöka dess kliniska effekter i patienter med typ 2-diabetes. Vi kommer också att fortsätta längs denna lovande väg genom att undersöka patienter med typ 2-diabetes vid upprepade besök för att kartlägga vilka gennätverk som är förändrade och hur de påverkas då sjukdomen fortskrider. Vi kommer att analysera vilka processer som driver sjukdomsutvecklingen och hur behandling kan riktas specifikt mot dessa processer. Sjukdomsgener och potentiella läkemedel som identifieras i projektet kommer att studeras i cellsystem, djurmodeller och även kliniskt. Detta är ett nytt angreppssätt för att accelerera läkemedelsutveckling för typ 2-diabetes. Konceptet skulle också kunna tillämpas för flera andra sjukdomar.