Next-generation metabolomics in human health and disease
- Reference number
- FFL12-0220
- Start and end dates
- 140101-191231
- Amount granted
- 9 999 700 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Research into cellular metabolism is experiencing a renaissance, following the rise of metabolic disorders in the western world, as well as recent evidence that metabolic enzymes are critical factors in cancer transformation. Unfortunately, progress is hampered by lack of methods for measuring activity of metabolic enzymes in living cells. Following recent breakthroughs in mass spectrometry and computational techniques, I here propose to develop next-generation metabolomics methods to tackle this problem. We will culture cells on isotope-labeled nutrients, measure the resulting isotopic patterns in hundreds of cellular metabolites using state-of-the-art mass spectrometry, and calculate enzymatic activities of the cell based on a mathematical model of the human metabolic network. We will perform thorough validation experiments to establish our method as the gold standard for cellular metabolism, applicable to a range of disease-relevant cell types. Here, we will focus on metabolic vulnerabilities of cancer, using a step-wise transformation model to identify culprit enzymes, and confirming these in low-passage cancer cells. We will target discovered enzymes with RNAi and assess the impact on cancer cell growth; study their precise metabolic function; and ultimately confirm our findings in human clinical samples. This project provides next-generation methodology of broad interest for human metabolism research, and may reveal new potential targets for cancer chemotherapy.
Popular science description
Alla levande celler har en kontinuerlig ämnesomsättning (metabolism) där näringsämnen som socker och aminosyror tas upp från omgivningen och med hjälp av enzymer omvandlas till energi och byggmaterial. Att studera cellens metabolism är mycket viktigt för att förstå hur förändingar i metabolism uppstår i sjukdomstillstånd som diabetes, fetma och även cancer. Ett stort problem för denna forskning är dock att det saknas metoder för att observera enzymernas arbete i levande celler. I det här forskningsprojektet kommer vi att försöka lösa det problemet. I den metod vi föreslår ges cellerna speciella näringsämnen, där vissa kolatomer i molekylstrukturen har fått en extra neutron i sin kärna och därför är någon tyngre. Vi kommer att odla mänskliga celler på dessa näringsämnen och därefter använda en kraftfull modern mätteknik, s.k. mass-spektrometri, som kan avgöra var dessa tyngre kolatomer hamnar bland alla hundratals molekyler som en levande cell bildar från näringsämnen. Med hjälp av sofistikerade matematiska metoder kan vi därefter räkna ut vilka enzymer som är aktiva i cellen. Denna nya metod kommer att bli viktig för studier av ämnesomsättningen i en rad olika kroppsceller. Här kommer vi att fokusera på att söka efter enzymer som kan bli målmolekyler för cancerbehandling. Celler som växer och delar på sig för att bilda nya celler kräver en ökad ämnesomsättning; cancerceller tillhör denna kategori, och många cancerläkemedel fungerar just genom att bromsa enzym som är viktiga för den ökade ämnesomsättningen under celldelning. Tyvärr sker celldelning inte enbart i cancertumörer, utan också hos normala kroppsceller i t.ex. benmärgen och mage-tarmkanalen, som följdaktligen ofta drabbas av biverkningar av cancerläkemedel. Vi ska därför söka efter enzym som är speciellt viktiga för cancerceller, men som inte används i normala tillväxande kroppsceller. Vi kommer sedan att utföra försök där vi blockerar just dessa enzym för att se om detta bromsar tillväxt av cancerceller, men lämnar normala celler oberörda. Om vi lyckas finna sådana enzymer kan resultaten vara av stor vikt för utveckling av framtida cancerläkemedel med bättre effekt och färre biverkningar.