Impact and function of distal gene regulatory elements.
- Reference number
- FFL12-0240
- Start and end dates
- 140101-191231
- Amount granted
- 10 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Mature hematopoietic cells are generated from hematopoietic stem cells through a series of hierarchically related developmental stages. A major challenge is to understand how transcriptional programs govern this process. In mammals, temporal and cell type specific gene expression depend on regulatory elements in the genome. Amounting evidence suggests that regulatory elements mediate their function through direct physical interaction (chromatin looping) with target loci. This presents an intriguing problem, as target loci cannot be readily predicted by genomic location. Therefore the impact of distal regulatory elements remains minimally explored. The proposed project aims to map chomosome interactions on a genome-wide scale in hematopoietic development. Combined with mapping of regulatory elements, interaction data will be utilized to create stage and lineage specific maps of regulatory elements and their target genes. Maps will serve as the basis for building interaction-based models of transcriptional regulation. Validation of models will be done by direct comparison to stage specific transcriptional changes and impact on transcription and/or interactions in knock-out models. Together this will further our understanding of the biology of distal gene regulatory elements and their impact and function in the transcriptional regulatory network that govern hematopoietic development.
Popular science description
Arvsmassan som ett garnnystan - Hur och varför långt borta ändå kan vara nära när gener styrs i blodceller. Vårt blod innehåller ett stort antal olika celler som gör allt från att transportera syre till att bekämpa infektioner. En utmaning för forskning på blodsystemet är att förstå hur gener regleras och tillsammans styr beteendet hos normala celler och hur dessa beteenden sätts ur spel i cancerceller. Gener styrs av kontrollregioner i arvsmassan som känns igen och binds av genreglerande proteiner. Idag har man lokaliserat i stort sett alla gener men även ett enormt antal kontrollregioner. Intressant nog ligger många av dessa kontrollregioner inte i direkt anslutning till någon gen. Istället är de ofta belägna mellan gener eller i regioner av arvsmassan som saknar gener. "" Men om kontrollregionerna inte finns direkt vid sidan av generna, hur kan de då styra dem? Nyckeln till detta är hur arvsmassan organiseras i cellen. Om man tänker sig ett garnnystan kan två olika delar av tråden röra vid varandra trots att de längs med tråden är långt ifrån varandra. Med detta i åtanke är det enkelt att förstå hur avlägsna kontrollregioner kan komma i kontakt med och styra gener. Då det inte går att förutsäga vilka gener och kontrollregioner som samspelar måste man bestämma detta på experimentell väg. Det föreslagna projektet använder ny teknik för att studera interaktioner mellan gener och styrande kontrollregioner. Målet med den föreslagna forskningen är att kartlägga kontrollregioner, vilka gener de samspelar med och styr. Detta kommer hjälpa oss att förstå funktionen av olika genreglerande proteiner och hur dessa styr grupper av gener. I ett längre perspektiv är målet att vidare kunna använda denna kunskap för att överbrygga det kunskapsgap som finns mellan förändringar (s.k. mutationer) i kontrollregioner som identifierats vid tex blodcancer och den faktiska effekten av dessa förändringar.