Protective effects of PA28 upon oxidative stress and disease
- Reference number
- ID14-0087
- Start and end dates
- 150101-200930
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
The potential of the proteasome activator PA28áâ to protect cells against oxidative stress has recently started to emerge. Elucidation of how it operates provides great possibilities within numerous therapeutic fields in which oxidative stress and proteinopathy are central for disease progression. This project aims to determine whether PA28áâ has protective functions against oxidative stress that can be made use of in disease treatment and whether PA28áâ over-expression may slow aging in mice. The conditions we plan to test include diabetes, diabetic nephropathy, cardiovascular disease, cataract, and aging; though additional disease models may be added as the project proceeds. For methodology we will use transgenic mouse models with constitutive PA28áâ over-expression and a robust luciferase reporter mouse model that enables oxidative stress to be monitored in vivo. These mice will be used in established disease model test systems such as T1D and diabetic nephropathy induced by streptozotocin, cataract induced by diquat treatment or T1D (streptozotocin), and doxorubicin-induced cardiomyopathy. Moreover, we will investigate whether over-expression of PA28á enhances the lifespan of mice and characterize the aging-related phenotypes using noninvasive clinical assessments and cross-sectional studies. These results will determine the potential of PA28áâ as a therapeutic target against oxidative stress in disease and whether PA28áâ plays a role in determining longevity.
Popular science description
Oxidativ stress är ett tillstånd av förhöjda nivåer av väldigt reaktiva syreföreningar, s k fria radikaler. Dessa härstammar från cellens egen metabolism och ökar vid många sjukdomar, som hjärt- och kärlsjukdomar, neurologiska sjukdomar och cancer, men även under vanligt åldrande. I många fall är det just skadorna som de fria radikalerna orsakar som ger upphov till komplikationerna associerade med dessa sjukdomstillstånd. Det finns starka indikationer på att proteasom-aktivatorn PA28 är viktig för hur kroppen hanterar oxidativ stress. Studier har visat att ökade PA28-nivåer minskar de skador som fria radikaler ger och gör att cellerna återhämtar sig fortare och bättre efter perioder av oxidativ stress, men man vet inte hur detta sker. Syftet med detta projekt är att ta reda på hur PA28 skyddar mot oxidativ stress och om dessa positiva effekter kan hjälpa vid andra sjukdomstillstånd och om de kan bromsa åldrandet. Vi kommer att använda oss av möss som är genetiskt modifierade så att de har betydligt högre PA28-nivåer. Vi kommer dessutom att introducera genetiskt material i dessa möss så att vi kan studera oxidativ stress i det levande djuret under åldrandeprocessen. Denna kombination gör att vi kan analysera hur viktig PA28-nivån är för mänden oxidativ stress vid olika typer av exponering. Vi kommer också att undersöka vad ökade PA28-nivåer har för effekt på mössens livslängd, hur friska de är (via neuromuskulär-, njur-, hjärt- och ögonfunktion), samt hur mycket skador de har i sina celler. En fördjupad förståelse för de grundläggande samband som PA28 är inblandad i kan lägga grunden för utvecklandet av framtida läkemedel mot en rad sjukdomar samt bidra till ökad förståelse för mekanismerna bakom åldrande.