Does oxidation of PTPN22 regulate autoreactive T-cells?
- Reference number
- ID15-0046
- Start and end dates
- 160101-210930
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
An autoimmune disease associated allele of PTPN22 is present in 15% of the Scandinavian population. PTPN22 is a redox-controlled regulator of T- and B-cell receptor signaling. The cysteine at position 129 is regulated by NOX2 (Ncf1)-mediated burst during antigen presentation. The Holmdahl lab at Karolinska Institutet (KI) has identified that a major mechanism of the NOX2 complex is to regulate autoreactive T-cells. In this PhD project we will evaluate the redox regulatory of PTPN22 in mouse models for rheumatoid arthritis. The KI lab has generated genetically modified mice with PTPN22 cystein mutations, PTPN22 reporters and Ncf1 conditional strains. These have been crossed, mice evaluated to be functional and they are now ready for experiments. In vitro analysis of TCR signaling pathways in cells derived from these mice and in vivo phenotype of T-cells in autoimmune models will establish a role for oxidation and PTPN22 mutation on T-cell differentiation and function. The AstraZeneca (AZ) lab has competence in TCR signaling and plan to use human T cells (Jurkat cell lline and primary cells from healthy and rheumatoid arthritis ) introducing PTPN22 mutations. These will be functionally analysed and compared with corresponding mouse cells. The project will highlight the functional relevance of the PTPN22 association with autoimmune diseases and will hopefully identify new pharmaceutical targets.
Popular science description
Autoimmuna sjukdomar, som reumatoid artrit, typ1 diabetes eller autoimmun alopeci, drabbar cirka 5% av befolkningen. Man har nyligen kunnat kartlägga vilka gener som skulle kunna förklara varför vissa och inte andra får dessa sjukdomar. En av dom allra viktigaste generna, PTPN22, kodar för ett protein som heter protein tyrosin fosfatas och är en viktig regulator for hur lymfocyter aktiveras. Dessa lymfocyter, både av T och B –cellstyp anses vara viktiga celler för att utveckla och/eller reglera autoimmuna sjukdomar. En forskargrupp på Karolinska Institutet (KI), under ledning av Rikard Holmdahl har funnit att en annan viktig gen (Ncf1) som styr förmågan att producera syreradikaler. Låg produktion av syreradikaler orsakade svårare autoimmun sjukdom och man fann att detta berodde på att autoreaktiva T och B celler aktiverades lättare. Man har också funnit att en av dom molekyler i T och B cellers aktivering som skulle kunna regleras av syreradikaler är just PTPN22. Gruppen har därför etablerat nya musstammar som har mutationer i cysteiner i PTPN22 med vilka man konklusivt kan studera hur oxidationskontrollen av PTPN22 fungerar. Man har också gjort möss med fluorescerande reporters på PTPN22 med vilka man kan följa proteinet in vivo. Vidare har man etablerat musstammar med mutationer in Ncf1 genes och man kan sedan korsa dessa musstammar för att kunna analysera mekanismerna i detalj. En forskargrupp på AstraZeneca i Mölndal, under ledning av Raj Malhotra och Annika åstrand, har studerat betydelsen av PTPN22 för T cells receptor-signaleringen. De har reagens och kunskap om hur detta protein interagerar i signaleringskomplexet och kan då hjälpa till med att analysera resultaten från mus studierna samt sätta upp motsvarande experiment på human T celler. Den sökta doktoranden kommer att arbeta huvudsakligen på KI i Stockholm men hela projektet drivs som ett tätt samarbete mellan AstraZeneca och KI och AstraZeneca kommer att rekrytera ytterligare en postdoc som kommer att huvudsakligen arbeta i Mölndal. Projektet kan ge upplysning om hur en av de viktigaste mekanismerna fungerar i autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit och skulle också kunna leda till att helt nya terapier som interagerar med dessa mekanismer kan utvecklas.