Virulence inhibitors for the treatment of soft tissue infections
- Reference number
- ID16-0036
- Start and end dates
- 170904-220930
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Due to a growing elderly population and lifestyle diseases, an increasing number of patients develop hard-to-heal wounds resulting in patient suffering and costs. Infection is the most important complication and is seldom eradicated by antibiotics. Antimicrobial resistance is a global threat and urgently requires alternative treatments for non-healing wounds. The overall objective is to present an alternative treatment to antibiotics for wound management. This novel strategy is based on the inhibition of bacterial signalling (quorum sensing, QS), which controls bacterial virulence (toxicity) and resistance to immune cells. This approach would render bacteria incapable of establishing infection or disarm an established biofilm with low risk for resistance. The virulence of clinical strains from chronic wounds will be characterised. The effect of QS on host cell response will be studied in vitro and ex-vivo, where cells will be stimulated by virulence factors from biofilm cultures. The effect of QS inhibitors alone and with antiseptics on infection clearance, inflammatory response and rate of wound healing will be evaluated using in vivo infection models. The results of this work will be used to: (i) formulate a wound treatment concept, based on an active substance in a suitable carrier, that will provide the inhibition of virulence of important wound pathogens, and (ii) provide scientific evidence that the strategy has potential to treat hard-to-heal wounds.
Popular science description
Svårläkta sår, ofta kallade kroniska sår, drabbar allt fler, med personligt lidande och stora samhällskostnader som följd. Två anledningar till att risken för att utveckla kroniska sår ökar är att vi blir äldre och äldre, samtidigt som ytterligare riskfaktorer såsom fetma och diabetes blir allt vanligare. Kroniska sår är särskilt utsatta för svåra infektioner, vilket bidrar till försämrad sårläkning. Bakterierna i såret kommunicerar med varandra med hjälp av signalsubstanser, vilket styr deras virulens (sjukdomsalstrande förmåga). Virulens kan liknas vid hur toxisk bakterien är, och styr produktion och utsöndring av en mängd skadliga substanser. Virulensen är viktig för bakteriernas möjlighet att försvara sig mot kroppens immunförsvar liksom att motstå behandlingar med antiseptika och antibiotika. Detta delvis på grund av produktion av biofilm, ett slags ”slem” bestående av proteiner och polysackarider, som omger bakterierna och gör dem mångfaldigt mer motståndskraftiga mot antibiotika. Trots att forskare inom mikrobiologi nu i många år vetat om att bakterier kommunicerar med varandra via ett system kallat ”quorum sensing”, och att detta reglerar bakteriernas virulens, så finns ännu inga produkter på marknaden baserade på hämning av detta kommunikations-system. Detta projekt ämnar till att närmare undersöka hur bakterier, och särskilt olika stammar av de problematiska sårbakterierna Pseudomonas aeruginosa och Staphylococcus aureus, påverkar sårläkning. Detta kommer att undersökas både i laboratoriemiljö med hjälp av mänskliga celler, t.ex. immun- och hudceller, samt i ett senare skede, i djurmodeller för att öka den kliniska relevansen ytterligare innan några tester genomförs på patienter. Vidare kommer kemiska föreningar som hämmar bakteriernas signaleringssystem att utvärderas, bland annat i en modell för sårinfektion, för att säkerställa att såret läker bättre. Slutmålet med projektet är att formulera ett behandlingskoncept som kan användas i modern sjukvård för att läka kroniska sår – eller ännu hellre, för att hindra dess uppkomst. Ett koncept som minskar bakteriernas toxicitet, med hjälp av en mekanism som inte dödar dem. Detta är en fördel, då det till skillnad mot bakteriedödande ämnen såsom antibiotika, inte leder till resistensutveckling. Dagens sjukvård är i akut behov av alternativ till antibiotika – något som är extra viktigt i dessa tider då det blir allt vanligare med multiresistenta bakterier som vi idag saknar behandling mot.