The role of cyclophilins in liver cancer
- Reference number
- ID17-0107
- Start and end dates
- 171201-221130
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Lund University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Objectives Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of liver cancer, accounting for 600’000 deaths yearly worldwide. Limited treatment options exist beyond surgery, as most common chemotherapies have proved ineffective. The overall objective of the proposed research is to develop new therapeutic options for liver cancer. We will combine the cancer biology expertise at the Division of Translational Cancer Research at Lund University and the innovative drug discovery expertise of NeuroVive Pharmaceutical AB. Work plan Cyclophilins are intracellular proteins that regulate the folding of nascent polypeptides. They are richly expressed in HCC and linked to resistance to therapies. Preliminary studies have demonstrated that NeuroVive’s sanglifehrin-based cyclophilin inhibitors potently suppresses growth of HCC cell lines and show efficacy in vivo, but are surprisingly well tolerated. As such, they may be good candidates for synergistic treatment regimes. The proposed research will explore the specific mode of action behind the potent cytostatic effect the cyclophilin inhibitors, their therapeutic potential in vivo, confirm the relevance of pathways in patient tissue samples, and explore synergistic combination therapies in HCC. Expected results From these studies, we expect to unravel previously uncharacterized roles of cyclophilins in HCC, establish a new therapeutic strategy, and explore potential synergistic combination treatments with minimal toxicity.
Popular science description
Levercancer är en allvarlig sjukdom som svarar för ca 600 000 dödsfall årligen globalt. Vid enstaka tumörer i levern är kirurgiska åtgärder förstahandsval. Behandlingsmöjligheterna när tumörbördan är mer utbredd är mycket begränsad då de flesta vanliga cancerläkemedel är ineffektiva. Det övergripande målet för forskningsprogrammet är att utveckla nya läkemedelsbaserade behandlingsmöjligheter vid levercancer. För att nå detta mål kombinerar vi den gedigna cancerbiologiexpertisen hos forskargruppen Translational Cancer Research vid Lunds Universitet med den innovativa drogutvecklingserfarenheten hos NeuroVive Pharmaceutical AB. De målprotein vi främst ämnar att undersöka kallas cyclofiliner. De är en grupp proteiner som har som funktion att få andra proteiner att veckas till en tredimensionell struktur, något som är väldigt viktigt för proteiners funktion. Cyclofilinerna finns i högre koncentrationer i cellerna vid levercancer, och man har också kopplat höga koncentrationer av cyclofiliner till en motståndskraft hos tumörerna mot läkemedelsbehandling. NeuroVive har en unik grupp läkemedelskandidater som är kraftfulla hämmare av cyclofiliner. Dessa baseras på naturprodukten sanglifehrin, men har modifierats på olika sätt för att dels framrena enbart önskvärd effekter och dels förbättra hur läkemedlet fördelar sig och bryts ner i kroppen. Denna grupp av substanser har i preliminära försök visat sig ha kraftiga anti-cancer egenskaper både på levercancer celler och i ett par olika experimentella modeller i djur. Samtidigt tolereras de väl och har lite effekter på normal celler. Dessa egenskaper skulle teoretiskt kunna vara mycket fördelaktiga för att kunna kombinera olika anti-cancerläkemedel utan att det medför den typ av svåra biverkningar som cancerläkemedel vanligtvis har. Det föreslagna forskningsprogrammet syftar till att i detalj förstå mekanismerna bakom läkemedelskandidaternas effekt, bekräfta dessa effekter i relevanta modeller och i vävnadsprov från faktiska levercancerpatienter. Slutligen att testa läkemedelskandidaterna i kombination med andra befintliga och lovande cancerläkemedel för att få fram synergistiska behandlingar med minimal biverkningsprofil.