Chemical probes to study and block bacterial virulence
- Reference number
- SB12-0022
- Start and end dates
- 130801-190630
- Amount granted
- 24 550 438 SEK
- Administrative organization
- Umeå University
- Research area
- Life Sciences
Summary
In the proposed research program we will take a multidisciplinary approach involving molecular infection biology, structural biology and chemistry to explore molecular mechanisms of bacterial virulence using Pseudomonas aeruginosa as model system. The ultimate goal is to identify and optimize small organic molecules that specifically block virulence mechanisms. These virulence blockers will form the basis for development of novel sustainable antimicrobials with lower risk for resistance development. We thereby address one of the biggest challenges in global health. Pseudomonas causes severe or even life-threatening infections in immunocompromised or traumatized patients. Pseudomonas is a notorious pathogen with intrinsic as well as acquired antibiotic resistance that makes treatment a significant challenge. We will use screening-based technologies to identify inhibitors of Tat-secretion, type III secretion and the ADP-ribose transferase activity of the Pseudomonas toxins ExoS and ExoT. By targeting virulence mechanisms that are common to many pathogens our strategy will have great potential to produce compounds active against several clinically relevant pathogens. The project will thus generate knowledge on bacterial virulence on the molecular level as well as small organic molecules, chemical probes, that will be used both as research tools and as starting points for discovery and development of novel antibacterial drugs.
Popular science description
När Alexander Flemming 1928 av en slump upptäckte penicillinet innebar detta början på en era som kan betecknas som ett medicinskt mirakel. Bakterieinfektioner kunde enkelt botas och många infektioner upphörde att vara ett allvarligt hälsoproblem. Under senare år har dock ett stort antal bakterier utvecklat försvarsmekanismer, resistens, i en del fall mot alla eller de flesta idag använda antibiotika. Denna utveckling är mycket oroande och en viktig strategi för att bryta detta förlopp är dels att vara mer restriktiv med användningen av antibiotika men samtidigt att utveckla nya mer långsiktigt hållbara antibakteriella läkemedel. De antibiotika som används idag slår mot ett fåtal bakteriefunktioner som t.ex. uppbyggnad av bakteriens cellvägg. Det är en stor fördel om nya antibiotika verkar på andra egenskaper och funktioner så att resistenta bakterier kan bekämpas. Vår kunskap om de mekanismer som olika bakterier använder för att etablera infektion hos en värdorganism behöver fördjupas. Vi använder ett kemiskt tillvägagångssätt för att studera hur bakterier orsakar sjukdom och kommer att fokusera vår forskning på Pseudomonas aeruginosa som orsakar svåra och ibland livshotande infektioner hos patienter med försvagat immunförsvar. En av de stora utmaningarna är att bakterien har dels en omfattande naturlig motståndskraft mot antibiotika samtidigt som den med lätthet kan förvärva ytterligare resistensmekanismer från andra bakterier. Vi kommer att rikta in oss på två molekylära mekanismer som bakterien använder för att utsöndra gifter (toxiner), och även på att blockera effekten hos två toxiner, ExoS och ExoT. I vår forskning kommer vi att använda protein- och cellbaserade testsystem för att leta i stora substansamlingar efter små organiska molekyler som kan blockera proteinernas funktion. Därefter kommer vi att förbättra substanserna egenskaper som effektivitet, stabilitet och löslighet. Med hjälp av kristallografi planerar vi att ta fram de tredimensionella strukturerna för proteinerna då de binder sina respektive blockerande substanser. Vidare kommer vi att använda substanserna för som forskningsverktyg för att studera infektionsmekanismernas funktion och dess roll i olika infektionsmodeller. Sammantaget kommer vår forskning att generera ny kunskap om hur bakterier orsakar infektioner och även identifiera substanser som kan utgöra en grund för utveckling av nya antibakteriella läkemedel mot flera olika allvarliga bakteriella infektioner.