Investigating ubiquitin-like modifiers in Drosophila
- Reference number
- ICA08-0035
- Start and end dates
- 090910-140630
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Umeå University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Posttranslational modifications (PTMs), a divergent group ranging from small chemical groups to entire protein modules, are key regulators of cellular signaling events essential for controlling of most aspects of molecular life. By covalently conjugating to target proteins the ubiquitin-like (UBL) family of PTMs has proved crucial for protein degradation, DNA repair and immune responses against pathogens. The UBLs SUMO and Urm1 have in mammalian cells been implicated in nuclear functions and tRNA modification, respectively, however, information concerning their functions in vivo is poor. By utilising the sophisticated genetic tools available in the fruitfly (D. melanogaster), this proposal aims at understanding these UBLs in an intact organism. Specifically, novel modulators of sumoylation will be identified in a genome-wide genetic screen, monitoring alteration of SUMO-regulated enzymatic activity in the fly eye. The largely unknown Urm1 UBL will be systematically investigated in respect to expression pattern, mutational phenotypic analysis, identification of novel targets and the conjugation machinery in flies. The generation of a DUrm1 deficient fly would be the first study of an animal lacking urmylation. In vivo understanding of UBL modifiers is of interest to the international scientific community, given their power to affect biological processes and trigger human disease. I am convinced that this proposal holds the key to answer many fundamental questions in the field.
Popular science description
En förutsättning för multicellulärt liv är kommunikation - mellan organismer, men också mellan de celler som bygger upp en levande varelse. En cell måste anpassa sig till sin omgivning och att veta när den ska dela sig, flytta på sig eller byta identitet. För att tolka omgivningen har alla celler på sin yta en mängd receptorer med förmågan att sända signaler till cellens inre. Dessa receptorer kan aktivera specifika cellulära program, s.k. ”signaleringskaskader”, som kontrollerar cellens beteende. För att förmedla information inuti cellen används ofta små ”taggar” eller ”etiketter” (posttranslationella modifikationer, PTM) som genom att binda cellulära proteiner kan ändra deras egenskaper. Ubiquitin-liknande (UBL) molekyler är en viktig PTM-familj, bestående av små proteiner med liknande struktur som är viktiga i de processer där oönskade proteiner bryts ner, reparerar skador i arvsmassan och reglerar vårt immunförsvar. Det här projektet har som målsättning att förstå funktionen av två specifika UBL-molekyler, SUMO och Urm1. Studier i däggdjursceller har visat att dessa molekyler är viktiga för aktiviteter i cellkärnan samt produktion av cellulära proteiner, men kunskapen om vilken roll de har i en levande varelse är begränsad. För att öka denna kunskap vill jag studera funktionen av SUMO och Urm1 i bananflugan. Eftersom bananflugor länge använts i forskningssyfte, har det utvecklats många avancerade genetiska verktyg som underlättar forskning med syfte att förstå biologiska processer. Projektet har flera delmål, varav ett är att identifiera nya cellulära proteiner som påverkar SUMOylering. I princip kommer hela flugans arvsmassa att analyseras i en genetisk screen, där förändringar i flugans ögonfärg används för att uppskatta aktiviteten hos ett SUMO-reglerat enzym. Urm1är relativt outforskad och kommer därför att studeras mer systematiskt. Detta innebär en kartläggning av dess uttrycksmönster (dvs var och när Urm1 förekommer) samt framställning och analys av en fluga som helt saknar Urm1. En annan målsättning är att identifiera vilka målproteiner som påverkas av Urm1 och hur. Intensiv forskning har under det senaste årtiondet lyft fram vikten av UBL molekyler i ett flertal cellulära processer, samt visat på starka kopplingar mellan UBL konjugering och olika typer av sjukdom, t ex neurologiska syndrom, diabetes och cancer. Jag är övertygad om att studier i bananflugan är nyckeln till att svara på många grundläggande frågor detta forskningsfält.