Systems metabolism of normal and transformed cells
- Reference number
- ICA10-0023
- Start and end dates
- 120301-151231
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Altered metabolism is a hallmark of malignant transformation, but the detailed metabolic phenotypes of transformed and normal proliferating cells are poorly understood. While most enzymes that make up the human metabolic network have been identified, we know little about how metabolic fluxes through these enzymes are coordinated at the systems level to produce energy and synthesize biomass during proliferation. Building on recent breakthroughs in experimental and computational methods, I here propose to establish a metabolomics platform for systematically measuring reaction fluxes in human proliferating cells, using a combination of mass spectrometry and sophisticated computational techniques. We will then apply this platform to profile selected normal and transformed proliferating cells, aiming to uncover metabolic activities unique to cancer cells. We will further study such cancer-specific enzymes using powerful co-expression analysis techniques to place metabolic pathways in a biological context and uncover associated regulatory mechanisms. Finally, we will knock down enzymes or regulatory factors of interest using RNA interference techniques and determine the cell type-specific impact on growth and proliferation. Cancer-specific metabolic activities emerging from this project would represent attractive drug targets with potentially fewer side-effects than current anti-cancer agents, many of which target metabolic enzymes active in all proliferating cell types.
Popular science description
Alla levande celler har en kontinuerlig ämnesomsättning där näringsämnen som socker och aminosyror tas upp från omgivningen och med hjälp av enzymer omvandlas till energi och byggmaterial. Celler som växer och delar på sig kräver ökad ämnesomsättning, och många cancerläkemedel fungerar genom att bromsa enzym som är speciellt viktiga för celldelning. Tyvärr sker celldelning inte bara i cancertumörer, utan också normalt i t.ex. benmärgen och mage-tarm-systemet, vilket leder till biverkningar. I det här projektet föreslår vi att bygga upp en mätplattform som ger oss unika möjligheter att mäta aktiviteten hos hundratals enzymer i levande celler. I vår metod används speciella näringsämnen där vissa kolatomer i molekylstrukturen har en extra neutron i sin kärna och därför är något tyngre. Vi kommer att odla celler på dessa näringsämnen och därefter använda en modern mätteknik, s.k. mass-spektrometri, för att se var dessa tyngre kolatomer hamnar bland alla hundratals ämnen som finns i en levande cell. Med hjälp av sofistikerade matematiska metoder kan vi därefter räkna ut vilka enzymer som är aktiva i cellen. På detta vis kan vi systematiskt leta efter enzym som är speciellt viktiga för cancerceller. Vi kommer att utföra försök där vi blockerar just dessa enzym för att se om detta bromsar tillväxt av cancerceller, men lämnar normala celler oberörda. Om vi lyckas kan resultaten vara av stor vikt för utveckling av framtida cancerläkemedel med bättre effekt och färre biverkningar.