Elucidating mitochondrial genetics and disease mechanisms
- Reference number
- ICA12-0017
- Start and end dates
- 130901-170228
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Mitochondrial dysfunction is common in inherited genetic diseases, and also suggested to be important in ageing related disorders as well as the naturally occurring ageing process. Despite great progress to identify disease-causing mutations, little is known about the molecular disease mechanisms in mitochondrial diseases. The fruit fly is a powerful model system for human mitochondrial disease as basic molecular mechanisms often are well conserved between the two species. Multiple disease-causing mutations have been identified in the genes for mitochondrial polymerase gamma, leucine-rich pentatricopetide protein and the mitochondrial polyA polymerase, leading to mitochondrial dysfunction. I will study the underlying disease mechanisms at a molecular level for several of these disease mutations by using homologous recombination to create mutant fly lines. CMMS at Karolinska hospital, the clinic where I work has access to a large cohort of patients with mitochondrial disease and in an ongoing project new disease genes are identified via full exome sequencing, I will use fly genetics to study the pathophysiology of these mutations by using RNAi knockdown or allele-specific knock-in fly lines. Studies of these fly lines will increase our understanding of mitochondrial genetics and disease mechanisms. Mitochondrial biology has many implications for human health and ageing and novel insights into mitochondrial function in model organisms will therefore be of wide interest.
Popular science description
Mitokondrierna existerar i nästan alla celler och beskrivs ofta som cellens kraftverk, eftersom majoriteten av den cellulära energin kommer ifrån det mitokondriella nätverket. Detta nätverk är dynamiskt, och ändrar kontinuerligt sin form för att anpassa sig till cellens behov. Majoriteten av den cellulära energin produceras i andningskedjan som är lokaliserad i mitokondriens membran, via en process som kallas oxidativ fosforylering. Mitokondrien har sin egen arvsmassa (mtDNA), som kodar för 13 proteiner som alla är essentiella för andingskedjans funktion, medans alla andra proteiner som behövs för andningskedjan samt kopiering och uttryck av mtDNA är kodade av cellkärnans arvsmassa. Mitokondriell dysfunktion leder till ett flertal olika nedärvda genetiska sjukdomar, men har även asscocierats till ett flertal åldersrelaterade sjukdomar samt den normala åldrandeprocessen. Mitokondriella sjukdomar orsakas av mutationer i mtDNA eller i cellkärnans arvsmassa, dessa genetiska förändringar kan resultera i mycket varierande symptom. Sjukdomsmekanismerna bakom de mitokondriella sjukdomarna är till stor del okänd, likaså har kunskapen avseende den basala regelringen av mitokondriens funktion stora brister. I dagsläget finns inte någon behandling för de mitokondriella sjukdomarna, det är därför av stor vikt att studera mitokondrien och dess reglering för att förstå orsaken bakom dessa sjukdomar. Bananflugan har använts som ett instrument för att studera geners beteende under mer än 100 år. Det mitokondriella systemet är även mycket likt mellan däggdjur och fluga. Bananflugans DNA kan förhållandevis enkelt manipuleras och gener kan tas bort eller mutationer introduceras i gener. Det finns fleratlet identifierade sjukdomsgenrerande mutationer i mtDNA och cellkärnans DNA, bara i genen som kodar för mitokondriens DNA polymeras finns upp mot 100 olika mutationer, som kan leda till mycket olika sjukdomsbilder. Genom att återskapa vissa av dessa mutationer i bananfluga kan de bakomliggande sjukdomsprocesserna studeras i ett komplett fysiologiskt system. Samtidigt kommer dessa experiment även att tillföra ytterligare information om basala funktioner i mitokondrien. Sammanfattningsvis kommer dessa studier att öka kunskapen avseende reglering av mitokondriell funktion samt hur mitokondriell dysfunktion orsakar sjukdom