QUANTUM MECHANICS AND FREE ENERGY METHODS IN DRUG DISCOVERY
- Reference number
- ICA16-0040
- Start and end dates
- 170901-220429
- Amount granted
- 3 769 298 SEK
- Administrative organization
- Uppsala University
- Research area
- Life Sciences
Summary
One important role of computer aided drug design is to guide modifications of ligands to improve binding to the protein target. Free energy perturbation (FEP) is one of the most rigorous methods to calculate protein-ligand free energy of binding. Although FEP has been shown to reproduce and predict the relative affinity for a wide range of systems, there are cases where polarization effects are important and the current fixed charge classical force fields are inadequate. With a high level quantum mechanical (QM) method these effects can be described, however, extensive conformational sampling is at present computationally too expensive. The goal of the project that I propose in this application is to characterize the performance of QM and FEP methods for a wide range of targets and ligands, and to develop general composite methods where deficiencies in the FEP classical force field description is corrected by QM calculations, and to apply the developed composite methods to examine metal containing systems and in prospective drug design projects, together with collaborators at Uppsala University, SciLifeLab and AstraZeneca. The results from the study are expected to enable robust predictions with improved accuracy of protein-ligand affinities for novel molecular structures, including cases currently outside the scope of pure QM or FEP methods, at a reasonable time scale for use in the drug discovery process in both academia and industry to guide the design of novel drugs.
Popular science description
Många läkemedel är små molekyler som binder till ett protein i kroppen och därmed förandrar dess funktion. För att uppnå effektiva läkemedel med låg dos och undvika biverkningar så bör läkemedelsmolekylen binda selektivt till det utvalda protein och inte till alla andra proteiner i kroppen. Ett viktigt mål i läkemedelsprojekt är därför att designa molekyler med hög bindingsaffinitet till det utvalda proteinet. Beräkningskemi spelar en viktig roll i att förutspå hur förändringar i molekylen påverkar bindningen, för att kunna prioritera vilka av alla möjliga virtuella molekyler som skall syntetiseras, dvs tillverkas. En av de mest rigorösa och noggranna metoderna för att beräkna bindningsenergin är "free energy perturbation" (FEP). FEP beskriver den fria energin inklusive dynamiska effekter. Interaktionerna mellan liganden och proteinet beskrivs med ett kraftfält, som beskriver olika atomtypers egenskaper och hur de samverkar. De klassiska kraftfälten som normalt anvands i FEP-beräkningar är begränsade i att de inte innehåller explicit polarization. Polarisationseffekter är t.ex. viktiga för att kunna beskriva hur variationer i en ligand påverkar styrkan på nyckelinterationer med proteinet, som t.e.x. en stark vätebindning, och interaktioner med metaller. Ett sätt att beskriva dessa effekter är med kvatmekaniska metoder (QM). I detta projekt vill jag kombinera kvantkemi med fria energimetoder på ett smartare sätt. Målet är robusta och nogranna metoder som dessutom är tillräckligt snabba för att kunna användas i läkemedelsdesign både inom akademi och läkemedelsföretag. Jag förvantar mig att resultatet av mitt forskningsprojekt är kombinerade beräkningsmetoder som med hög noggranhet och säkerhet kan förutspå protein-ligand affiniteter för nya molekyler, inklusive sådana som idag inte kan beskrivas med separata FEP- eller QM-metoder, på en rimlig tidsskala för rutinanvändning i läkemedelsforskning, samt att dessa metoder kommer att användas av forskare inom både akademi och industri för att driva design av nya läkemedel.