Deciphering eukaryotic high order chromatin structure
- Reference number
- MDB09-0028
- Start and end dates
- 090801-120831
- Amount granted
- 2 100 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
The eukaryotic genome combines a dynamic nature with the stable transmission of genetic information via three key processes: chromosome replication, segregation and repair. These are not only essential for life, but when accurately executed also protect against chromosomal aberrations connected to cancer and developmental syndromes. It is therefore highly relevant to decipher molecular details of all three. The evolutionary conserved SMC (Structural Maintenance of Chromosome) protein complexes are directly associated to replication, segregation and repair. Recent observations indicate that SMC complexes also are involved in the shaping of higher order chromatin structure in interphase cells. This project focuses on this unexplored function, and how it affects the role of SMC complexes in genome stability maintenance. The objectives of the project are to determine the impact of SMC complexes on replication-induced topological tension, and how the SMCs and tension influence higher order chromatin structure. A computational system mapping the relationships between SMC complexes and chromatin organization will also be constructed. To achieve this we will use up-to-date genome-wide analysis of chromosome structure and protein-chromosome interactions, bioinformatics, and in vivo assays of protein and chromosome dynamics. This broad approach will, within the coming three years, provide fundamental information on chromatin structure, and how it influences eukaryotic genome stability.
Popular science description
Levande organsimer, även människan, består av celler. Den information som behövs för att en cell ska överleva och växa normalt finns lagrad i cellens kromosomer som är lokaliserade i cellens kärna. Kärnan är ett membran-avgränsat rum i cellen. Kromosomer är långsträckta molekyler som består av två strängar DNA, och det totala antalet kromosomer i en cell kallas för ett genom (uttalas genåm). Genomet kombinerar en hög dynamik med stabil överföring av den genetiska informationen med hjälp av tre fundamentala processer: kromosom-replikation, -separation och -reparation. Under replikationen kopieras kromosomerna. De två kopiorna måste sedan fördelas under celldelningen så att de två dottercellerna får exakt samma kromosomuppsättning som modercellen. Detta sker under separationsprocessen. Slutligen måste alla de kromosomskador som uppstår under cellens livscykel lagas med hjälp av olika reparationsmekanismer. Om replikationen, separationen eller reparationen inte fungerar ansamlas fel i genomet som kan leda till att en cell dör, utvecklas till en cancercell, eller ge upphov till en utvecklingsstörning. En kartläggning av de molekylära mekansimer som som krävs för dessa processer är därför relevant både i ett grundforskningsmässigt och medicinskt perspektiv. Vår forskning fokuserar på de evolutionärt konserverade SMC (Structural Maintenance of Chromosome) proteinkomplexen som är involverade i replikation, separation och reparation. Nya observationer pekar på att de också behövs för den övergripande strukturen och veckningen av kromosomerna i cellens kärnan. Tidigare undersökningar indikerar också att kromosomernas struktur inverkar på deras dynamik pch stabilitet. Därför ämnar vi att bestämma hur SMC komplexen påverkar kromosomernas struktur, och hur denna funktion inverkar på komplexens roll i upprätthållandet av genomets stabilitet. Ett datorbaserat system för kartläggning av kopplingen mellan SMC komplex och kromosomorganisation kommer även att utvecklas. För att göra detta kommer vi att använda genom-övergripande analys av kromosomstruktur och protein-kromosom interaktioner, bioinformatik, och in vivo-experimentsystem för protein- och kromosom-dynamik. Vi hoppas och tror att denna breda strategi kommer att avslöja ny information om kromosomernas struktur, hur den etableras, och hur den påverkar genomets stabilitet.