Targets and function of DNA methylation in acute leukemia
- Reference number
- RBc08-0008
- Start and end dates
- 100101-151231
- Amount granted
- 20 000 000 SEK
- Administrative organization
- Uppsala University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Epigenetic methylation of CpG sites in the human genome may play an imortnat role in disease progression of acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML). Our objective is to identify target genes or loci for CpG methylation and to use the methylation of these CpG sites as biomarkers for improved classification of ALL and AML patients and for prognosis of disease progression and response to treatment. We will utilize next generation technology for massively parallel DNA sequencing of bisulphite-treated DNA to identify variable DNA methylation sites in leukemic cells from the patients with ALL and AML. An ambitions goal in our project is to sequence the entire “epigenome” of two ALL patients. After identification of methylated CpG sites by bisulphite sequencing, we will determine the level of CpG site methylation in the most important genes in a large set of samples from ALL and AML patients by “epigneotyping”. We will also study the effect of CpG site methylation on gene expression. Our project has access to an internationally unique biobank of ALL and AML samples collected by the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. For correlating the methylation data against the clinical data from the patients we will take a “systems medicine” approach, in which modern multivariate data analysis based on supervised learning methods will be employed to identify methylation “site signatures” for optimal identification of ALL and AML subpopulations.
Popular science description
Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken hos barn i de utvecklade länderna. Akut leukemi är den vanligaste cancerformen hos barn. Trots att det nyligen har skett en dramatisk förbättring av behandlingsmetoderna vid akut leukemi, svarar vissa grupper av patienterna illa på behandling med cytostatika eller får allvarliga bieffekter av behandlingen. I det aktuella projektet kommer vi att studera epigenetiska förändringar av arvsmassan i celler från barnleukemipatienter. Med epigenetiska förändringar avses förvärvade förändringar av arvsmassan (genomet), i motsats till nedärvda förändringar. Specifikt kommer vi att studera förekomsten av metylering av arvsmassans DNA i leukemiceller. Människans DNA innehåller tiotals miljoner platser som kan metyleras. Vår målsättning är iatt dentifiera metyleringsmönster som är typiska för de patienter där den nuvarande cytostatikabehandlingen inte fungerar. Projektet kommer att utföras i samarbete mellan tre forskargrupper med kompletterande kompetens i barncancer, genomforskning och datorassisterade beräkningsmetoder. I projektet kommer vi att analysera leukemiceller från ett stort antal barnpatienter med leukemi från de nordiska länderna. Dessa prover har samlats in av den Nordiska föreningen för pediatrisk hematologi och onkologi (NOPHO), som också har samlat in detaljerad klinisk information om behandlingssvaret hos patienterna. Vi kommer att använda oss av os av toppmodern metodik för bestämning av metyleringsgraden över hela genomet i leukemicellerna. För att relatera den stora mängden information om metylering som denna metodik genererar mot den kliniska patientinformationen kommer vi att använda oss av nya avancerade beräkningsmetoder. Vi strävar till att identifiera ett litat antal metyleringsställen i leukemicellernas genom som kunde användas som markörer i ett DNA-test för att identifiera de grupper av patienter som inte kommer att svara på leukemibehandlingen. Ett sådant test kunde användas för att för att i förväg förutspå och välja den läkemedelsbehandling som är mest effektiv och har de minsta biverkningarna för varje individuell patient. Resultaten från vårt projekt kommer förhoppningsvis även att bidra till en ökad förståelse för de epigenetiska mekanismer som förorsakar leukemi. Denna nya kunskap kan förhoppningsvis på sikt utnyttjas för att utveckla nya förbättrade läkemedel mot leukemi och andra former av cancer både hos barn och vuxna.