Chemical Probes to Study Epigenetic Signalling
- Reference number
- RBc08-0014
- Start and end dates
- 100101-151231
- Amount granted
- 19 751 519 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Our objective is to improve the understanding of epigenetic mechanisms and their importance for human health and disease through the discovery and distribution of chemical probes directed towards proteins implicated in epigenetic events. Probes that specifically target individual epigenetic proteins will be valuable for understanding their roles in human physiology and essential reagents to identify which epigenetic targets are the most promising for pharmacological intervention. The project aim is to develop specific inhibitor molecules to study epigenetic signalling. We will concentrate our efforts on three protein families; arginine methyl¬transferases, poly-ADP-ribose-polymerases and PHD methyl-lysine binding domains. The project is a collaboration between the Structural Genomics Consortium at Karolinska Institutet and Umeå University and capitalizes on prior investments in research infrastructure. We will establish a process involving assay development, biomolecular screening, hit confirmation, structure based medicinal chemistry and compound characterization for the generation of chemical probes for epigenetic target proteins. Furthermore, the project will provide a link for Swedish researchers to parallel efforts, focusing on other sets of epigenetic proteins, lead by the SGC in the UK and Canada, also involving the NIH Chemical Genomics Centre. Quantitatively we aim to complete 2-3 screening campaigns and develop selective and potent probes for 1-2 targets each year
Popular science description
Kemiska verktyg för att studera epigenetisk signalering Vissa ärftliga (över cellgenerationer) förändringar av egenskaper eller genuttryck beror inte på förändringar i DNA-koden utan har andra orsaker. Detta kan vara kemiska förändringar av DNA eller proteiner som interagerar med DNA. Det forskningfält som studerar dessa fenomen kallas epigenetik. Idag står det klart att ökad förståelse av epigenetiska mekanismer kommer att vara nödvändigt för att bättre förstå fundamentala biologiska processer och mycket värdefullt för att utveckla nya läkemedel t.ex. mot cancer. Ett fåtal sådana läkemedel har redan introducerats kliniskt, dock så är fortfarande forskningen kring epigenetik i sin linda och vi vet inte idag vilka av de hundratals möjliga målproteiner för läkemedelsutveckling inom epigenetikfältet forskningen bör riktas in på. Detta projekt syftar till att öka vår förståelse kring epigenetisks mekanismer genom att utveckla kemiska verktyg för användning i epigenetisk forskning. En begräsande faktor i läkemedelsutveckling är att identifiera "rätt" målproteiner. Det är ett dystert faktum att 9 av 10 kliniska prövningar fallerar. I hälften av fallen beror detta utebliven effekt av läkemedlet eller på oförutsedda sidoeffekter. Detta tyder på en bristande förståelse för målproteinets roll i human fysiologi. Resultatet av detta är att läkemedelindustrin ofta undviker att starta projekt kring nya "ovaliderade" målproteiner. Bland de bästa sätten att ta reda på om ett visst protein är ett bra läkemedelstarget är att utveckla läkemedelslika kemiska verktyg och testa dessa i laboratoriet. Sådana verktyg är komplement till molekylärgenetiska metoder och väldigt värdefulla också för fundamentala biologiska studier. Tyvärr så är tillgången till högkvalitativa kemiska verktyg inte speciellt bra då huvuddelen av den kompetens som krävs för att utveckla dessa verktyg finns inom industrin, som håller den största delen av sina resultat hemliga. Samtidigt är det inom den akademiska sektorn kunskapen finns för att använda verktygen för att utröna den biologiska funktionen hos enstaka proteiner. Detta projekt, som är ett samarbete mellan två ledande svenska forskningsmiljöer - vid Karolinska Institutet och Umeå Universitet och som har stöd från internationella akademiska och industriella partners syftar till att utveckla högkvalitativa verktyg för att studera epigenetiska proteiner med potential att identifera nya målproteiner för läkemedelsutveckling