EPIGENETIC MECHANISMS OF ASTHMA AND ALLERGY
- Reference number
- RBc08-0027
- Start and end dates
- 100101-151231
- Amount granted
- 33 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Asthma and allergy have become costly public health burdens in the past few decades. The mechanisms for the rapidly increased incidence and environmental effects on susceptibility genes remain largely unknown, but forthcoming explanations include epigenetics. The pathogenesis relates to immunological mechanisms. Surprisingly little research has been devoted to epigenetics of asthma and allergy, even though several influential authors have emphasized a large unmet research need in this field. Because of the obviously complex nature of the diseases, a broad, high-throughput approach is needed to adequately address epigenetics. We propose to start a systematic, multidisciplinary research program targeting the epigenetic mechanisms of asthma and allergy, and later other immune-related diseases, including five subprojects: 1) Characterization of DNA modifications in known (up to 100) asthma/allergy susceptibility genes, with NPSR1 as a pilot. 2) Epigenetic modifications in different types of immune cells in health and disease. 3) Correlation between epigenetic modifications and gene expression. 4) Effect of genetic variation on epigenetic-mediated disease susceptibility. 5) Correlation between epigenetic modifications and environmental exposures through an integrative analysis of epigenetic, genetic and epidemiological data for large cohorts (n > 6000). We expect that the results will likely have an impact also on other inflammatory disorders than asthma and allergy.
Popular science description
Astma och allergi har de senaste årtionden blivit alltmer kostsamma sjukdomar för samhället. Vårt huvudsakliga mål är att utreda det epigenetiska bidraget i dessa sjukdomar, och även möjliggöra motsvarande studier för andra immunrelaterade sjukdomar. Vår arvsmassa består av DNA, men nyttjandet av den genetiska koden påverkas även av andra faktorer som enzymatiska modifieringar av såväl DNA som dess associerade proteiner. Modifieringarna kan sammanfattas som epigenetik och är en potentiell länk mellan gener och miljö, där DNA-modifieringarna kan ses som ett ”cellulärt minne”. Risken för att utveckla astma och allergier är resultatet av samverkan mellan gener och miljö och mer än 30 gener och ett flertal miljöfaktorer har identifierats som viktiga, t.ex. kan en tidig kontakt med djur ha en skyddande effekt. Orsaken till den kraftigt ökande förekomsten av astma och allergi är ännu okänd, men epigenetik är sannolikt en del av förklaringen. Trots det har förvånansvärt lite forskning hittills fokuserat på epigenetik. Vi ämnar genomföra en systematisk tvärvetenskaplig studie med syftet att reda ut det epigenetiska bidraget i astma och allergi. Till vårt förfogande har vi ett flertal svenska och internationella provsamlingar (epidemiologiska kohorter) med utförlig information om yttre faktorer, relevant laboratorieutrustning, gedigen erfarenhet inom fältet, samt ett etablerat samarbete mellan forskargrupperna. Totalt finns blodprov från över 6000 individer tillgängliga för analyser, varav 3000 har följts under mer än 15 års tid. Möjlighet att komplettera med nya prover finns. Omfattande studier krävs för att på ett adekvat sätt kunna studera epigenetikens betydelse för dessa sjukdomar, vilket resulterar i parallella delprojekt. Den epigenetiska regleringen av astmariskgenen NPSR1, en receptor som är viktig för det medfödda immunsystemet och dess interaktionen med miljöfaktorer kommer att studeras. Epigenetiska modifieringar för 100 kandidatgener och dess effekter vid närvaro av olika miljöfaktorer skall analyseras i olika immunologiska celltyper och jämförelser skall göras mellan sjuka och friska. Då de mest relevanta celltyperna är etablerade kommer vi att systematiskt studera metyleringsgrad för de utvalda generna i de tillgängliga kohorterna. Detta gör det möjligt att korrelera epigenetiska förändringar med effekten av yttre faktorer. Vi räknar med att resultaten från dessa studier även kommer att vara av betydelse för andra inflammatoriska sjukdomar