Microbiota in Control of Inflammatory Responses of the Host
- Reference number
- SM13-0017
- Start and end dates
- 140401-161231
- Amount granted
- 945 414 SEK
- Administrative organization
- Sahlgrenska universitetssjukhuset
- Research area
- Life Sciences
Summary
The human gut and lung harbors numerous bacterial species, which promote human health through effects on the immune system. Exactly how is poorly understood, but the gut microbiota regulates immune responses inside as well as outside the gut. Recent murine data suggests that common bacterial metabolites, short chain fatty acids (SCFA), selectively expand thymus derived regulatory T cells (Tregs) in the large intestine in a GPR43-dependent manner. Tregs suppress the responses of other immune cells and modulation of Treg activity may therefore prevent and relieve chronic inflammation. We hypothesize that bacterial metabolites, SCFA, selectively expand thymus derived Tregs in intestinal and lung mucosa in a GPR43-dependent manner, and hereby suppress inflammatory responses. The main objective is therefore to determine if microbiota SCFAs promote Tregs, thereby controlling mucosal inflammatory responses. Another objective is to compare the mechanisms of SCFAs related Treg induction in the human lung and intestine, respectively. This project will result in a deeper understanding of how commensal microbiota controls the immune responses of the mucosal boarders of the host. The long-term goal of this project is to direct an anti-inflammatory gut microbiota therapy, a SCFA containing diet or use of small molecular weight agonists for the SCFA receptor (e.g. GPR43) to modulate the immune system in patients with chronic inflammatory diseases affecting the gut and the lung.
Popular science description
Slemhinnan i lunga och tarm härbärgerar enorma mängder med bakterier, vilka är viktiga för immunsystemets utmognad och funktion, men det är ännu oklart hur denna interaktion sker. Nyligen publicerade data baserade på djurmodeller, tyder på att vanliga mikrobiella metaboliter, så kallade korta fettsyror (SCFA; short chain fatty acids), specifikt påverkar expansionen av regulatoriska T celler, och att denna expansion är beroende av signalering via en specifik receptor med namnet GPR43. Regulatoriska T celler trycker ner andra immuncellers aktivitet, och en ökning av regulatoriska T celler aktivitet kan därmed lindra och förhindra kronisk inflammation. Vår hypotes är att vissa bakteriella metaboliter, SCFA, specifikt påverkar expansionen av regulatoriska T celler genom att binda till GPR43 receptorer och att detta leder till dämpning av inflammatoriska processer i slemhinnan i lunga och tarm hos människa. Målsättningen med projektet är att studera hur mikrobiellt SCFA påverkar regulatoriska T cellers expansion, och därmed dämpar inflammation hos människa. Vi vill också jämföra effekterna av SCFA driven expansion av regulatoriska T celler mellan slemhinna från lunga och tarm, för att identifiera eventuella skillnader och likheter. Projektet kommer att leda till en fördjupad förståelse av hur bakterier reglerar människans immunförsvar. Det långsiktiga målet är att utveckla en mikrobiell anti-inflammatorisk behandling; till exempel en diet som innehåller SCFA eller en specifik molekyl som binder till SCFA receptorerna (GPR43) för att reglera immunsystemets ohämmade aktivitet hos patienter med kronisk inflammation i lunga och tarm.