Bile acid modulation in liver disease
- Reference number
- SM19-0019
- Start and end dates
- 200101-211231
- Amount granted
- 731 808 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Disturbances of hepatic lipid metabolism are causative in many clinical conditions associated with atherosclerosis and cardiovascular disease, including dyslipidemia, type 2 diabetes, fatty liver, abdominal obesity and the metabolic syndrome. Modulating bile acid metabolism by targeting rate-determining steps in synthesis and recirculation has emerged as an important novel field for discovery of new drug entities. Although indispensable to clarify mechanisms in vivo, marked species differences in rodent have been well known to hamper progress. Our recent engineering of a mouse genetically lacking the capacity to make hydrophilic mouse bile acids has now changed this situation. These KO mice display a close to fully human-like phenotype regarding bile acid and lipoprotein metabolism. We predict that this animal model will be very useful for in vivo studies, including testing the efficacy of candidate molecules constructed to interact with regulatory structures in bile acid metabolism. By combining the efforts of an academic research group at Karolinska with the successful drug development team at Albireo AB, we propose a focused effort on exploring new possibilities for treatment of common metabolic diseased by modulation of bile acid metabolism. In addition to the expected scientific achievements, the program will also form a basis for the future development of researchers allowing them to work without restrictions in both basic science and industrial applied sciences.
Popular science description
Rubbningar av leverns fettomsättning är viktiga vid utvecklingen av flera vanliga sjukdomar som är förenade med en ökad risk för ateroskleros (åderförkalkning), hjärtinfarkt och förtida död. Till dessa hör t ex blodfettförhöjningar (kolesterol och triglycerider), typ 2 diabetes, bukfetma och leverförfettning. Det har nyligen visats att störningar i kroppens förmåga att bryta ned och utsöndra kolesterol som gallsyror är vanligt förekommande, och att behandling med selektiva läkemedel som påverkar gallsyraomsättningen kan ha positiva effekter. Albireo AB är ett svenskt företag som framgångsrikt utvecklat sådana läkemedel, och där nya möjliga behandlingar är under utveckling. Ett allvarligt hinder för att snabbt kunna testa lovande sådan substanser har varit att det föreligger stora skillnader i gallsyraomsättningen mellan djur och gnagare, vilka ur många synpunkter annars är lämpliga att undersöka. Vi har nu genom genetisk modifiering (sk gensax-metodik) kunnat framställa möss som har en förändrad gallsyrametabolism som är betydligt mer lik den som föreligger hos människa. I ett samarbete mellan Albireo och Karolinska Institutet avser vi nu att ytterligare kartlägga ämnesomsättningen hos denna nya musstam, och särskilt studera effekten av såväl dieter som läkemedel med kända effekter i människa. Vi förväntar oss sedan att denna djurmodell kommer att vara ett viktigt hjälpmedel för att snabbt och effektivt kunna testa fram nya substanser som selektivt påverkar gallsyraomsättningen och därigenom påtagligt kan förbättra våra möjligheter att med sådan terapi kunna behandla och även förebygga vanliga sjukdomstillstånd som i dagsläget medför såväl mänskligt lidande som stora samhällskostnader. Projektet kommer också att stimulera utbytet mellan akademi och industri, och utgöra ett föredöme i utvecklingen av framtida forskare och entreprenörer.