Antipsychotic drugs and Prefrontal Neurotransmission
- Reference number
- SM08-0051
- Start and end dates
- 090101-091231
- Amount granted
- 546 880 SEK
- Administrative organization
- Pronexus Analytical AB
- Research area
- Life Science Technology
Summary
The general glutamate hypothesis of schizophrenia suggests a relationship between an aberrant glutamatergic neurotransmission in brain and cognitive deficits associated with this disease. An extension of this hypothesis proposes that second generation antipsychotics (SGAs), e.g clozapine och olanzapine, may significantly potentiate glutamatergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex (mPFC) to alleviate the cognitive symptoms. In support of this notion, we have demonstrated that some SGAs, e.g. clozapine and olanzapine, but not first generation antipsychotics, e.g. haloperidol, markedly facilitate NMDA receptor-mediated neurotransmission in pyramidal cells of the rat mPFC. The purpose of this project is to further elucidate the actions of SGAs on the glutamatergic transmission in the mPFC in vitro by using neurochemical monitoring techniques provided by Pronexus Analytical AB in combination with the electrophysiological technique intracellular recording. The project will specifically investigate whether glutamate, dopamine, and serotonin are involved in the effects of the SGAs on NMDA receptor-mediated transmission in pyramidal cells of the mPFC. The results from this project will help us to understand the mode of action of SGAs, which may explain their ability to alleviate cognitive dysfunction in schizophrenia.
Popular science description
Schizofreni finns i alla världens kulturer. Sjukdomen är ungefär lika vanlig eller ovanlig oavsett vilket land man studerar och förloppet är ungefär detsamma. Eftersom det är en sjukdom som tämligen ofta blir kronisk är prevalensen av sjukdomen i befolkningen ganska hög, vilket betyder att många människor vårdas för schizofreni vid ett givet tillfälle. Schizofreni karakteriseras av olika symptom; positiva och negativa, samt kognitiva störningar. De positiva symptomen innebär att någonting läggs till i personens upplevelse värld, t.ex. hallucinationer. De negativa symptomen innebär det motsatta, en förlust av egenskaper som fanns före sjukdomsgenombrottet, t.ex. intresse och inlärningsförmåga (kognitiv förmåga). Idag finns det ingen specifik metod som botar schizofreni. Forskning visar emellertid att en kombination av medicinering, familjestöd, social träning och psykoterapi är den behandling som ger det bästa resultatet. Mediciner för behandling av schizofreni har kan delas upp i typiska och atypiska. De typiska antipsykotiska läkemedlen, t.ex. haloperidol, har varit effektiva i att lindra positiva, men inte negativa, symptom. De typiska antipsykotiska läkemedlen framkallar också störningar i patientens normala motorik. De atypiska antipsykotiska läkemedlen, som t.ex. clozapine, lindrar däremot negativa schizofrena symptom och ger också mindre motoriska sidoeffekter. En viktig del i utvecklingen av nya antipsykotiska läkemedel för effektivare behandling av schizofreni, är en ökad förståelse av dessa läkemedels påvekan av signalöverföringen mellan nervceller i hjärnan. T.ex. finns det åtskilliga bevis för att de negativa schizofrena symptomen är associerade med en skada i det prefrontala cortex (PFC). Studier har visat att störningar i den glutamaterga transmission i hjärnan spelar en roll vid schizofreni. Vi har visat att atypiska antipsykotiska läkemedel påverkar NMDA receptor medierad signalöverföring i PFC. Clozapine förstärker NMDA receptor medierad transmission av signaler via pyramidala celler i PFC. Denna uppreglering av det glutamaterga systemet kan bidra till att lindra negativa och kognitiva symptom. Våra intentioner är att klarlägga de neurokemiska mekanismerna bakom antipsykotiska läkemedels verkan på den glutamaterga neurotransmissionen i PFC. På längre sikt skall denna systematiska utvärdering av antipsykotiska läkemedels aktivitet i PFC leda till nya läkemedel för behandling av schizofreni.