Systems biology of SLiM-based host-pathogen interactions
- Reference number
- SB16-0039
- Start and end dates
- 170801-230731
- Amount granted
- 34 000 000 SEK
- Administrative organization
- Uppsala University
- Research area
- Life Sciences
Summary
We will take a systems biology approach to elucidate the prevalence and biological roles of host-pathogen protein-protein interactions involving Short Linear Motifs (SLiMs). SLiMs are 3-10 amino acid stretches that serve as binding sites. They engage in interactions that are crucial for cell signaling. Pathogens mimic human SLiMs to take over the host cell machinery. The interactions have crucial roles in viral infections. We will develop a phage-based resource for large-scale analysis of host-pathogen SLiM-based interactions. The data will be complemented by affinity-purification coupled to mass-spectrometry using the novel SLiM-containing viral ligands as baits. The combined approaches will provide an unprecedented wealth of SLiM-based host-pathogen interactions. Selected interactions will be subjected to biophysical and cell based assays, to elucidate the relative affinities of host-host and host-pathogen interactions, and the consequences of such interactions in a cellular system. The results will be integrated through systematic network analysis, which will provide a global view of which viruses are targeting specific signaling pathways and suggest biological consequences of identified interactions. The analysis may also identify targets for therapeutic intervention. Large-scale systems biology of host-pathogen interactions is a novel strategic addition to the Swedish research community, which will strengthen the community in the shorter and longer perspective.
Popular science description
Virusinfektioner är ett stort problem i världen och nya koncept behövs för bättre förståelse och effektivare behandling. När ett virus infekterar en cell tar den över dess maskineri för att reproducera flera viruspartiklar som sedan kan spridas och föra infektionen vidare. Mekanismerna för hur detta sker är inte kartlagt i detalj, men det är tydligt att virusets proteiner kommunicerar med värdcellens proteiner via protein-protein-interaktioner. Genom att ta reda på vilka interaktioner som sker kan vi identifiera nya mål för läkemedel. Den föreslagna forskningen är ett systembiologiskt sätt att utreda förekomsten och den biologiska rollen hos protein-protein-interaktioner baserade på korta linjära motiv mellan virus och värdcell. Dessa motiv är 3-10 aminosyror långa och utgör bindningsställen som ger upphov till viktiga interaktioner i cellsignalering. I ett första steget kommer vi etablera en plattform för storskalig identifiering av interaktioner mellan mänskliga proteiner och proteiner från virus såsom HIV, HPV, influensa, Ebola. Vi kommer att generera listor över nya virala motiv och vilka värdcellsproteiner som de interagerar med. Interaktionerna kommer sedan att studeras i detalj genom biofysikaliska och strukturella studier. Vidare kommer projektet svara på frågan vilka signalvägar i cellen som påverkas. Detta kommer att ske via global analys av proteinuttryckets förändring, med masspektrometri, och specifik analys av proteinlokalisation med antikroppsbaserade tekniker såsom proximitetsligeringsanalys, när utvalda virusproteiner uttrycks i värdcellen. Resultaten kommer att integreras via systematisk nätverksanalys och ge information om i) vilka signalvägar som specifika virus använder för att ta över värdcellens maskineri ii) biologiska konsekvenser av interaktionerna och iii) förslag till nya mål för läkemedel mot virusinfektioner. För att genomföra detta projekt har fyra svenska forskningsgrupper vid Uppsala universitet gått samman och tillhandahåller kompetens inom olika forskningsområden så att en stark miljö skapas. Projektet har tillgång till relevant utrustning och modellsystem samt ett starkt stöd för hantering och analys av all data genererad genom samarbeten med två internationella expertgrupper. Denna strategi med storskalig systembiologis karakterisering av interaktionerna mellan virus och dess värdceller är ny för Sverige och kommer att bidra till att stärka svensk forskning men även till samhället och världshälsan generellt.