Organoid-based Mining of the Microbiota for Anti-infectives
- Reference number
- FFL18-0165
- Project leader
- Sellin, Mikael
- Start and end dates
- 200401-260331
- Amount granted
- 12 000 000 SEK
- Administrative organization
- Uppsala University
- Research area
- Life Sciences
Summary
The antibiotic resistance epidemic has placed us in an emerging health-care crisis, where bacterial infections again result in increasing costs, longer treatment durations, rising morbidity and mortality. Environmental microbes have sourced the bulk of antibiotics in clinical use. However, despite continued efforts, only few new treatments have reached the market in recent decades. Hence, alternative sources for anti-infectives need to be tapped and the search broadened beyond classical antibiotics. The intestine is the site of infection for enterobacterial pathogens, e.g. Salmonella, Shigella, and pathogenic E.coli, that attack the gut mucosa. The intestinal lumen also hosts an ecosystem of friendly microbes – the microbiota – that competes with the pathogen and protects the gut. This naturally occurring competitive network provides an untapped source in the search for anti-infectives. We and others have provided proof-of-principle evidence that gut microbes can kill enteropathogens, suppress their growth, block virulence, or strengthen the mucosal defense. The identity of the microbiota-derived molecules involved remain largely unexplored. Our laboratory has recently developed protocols to grow, infect, and image miniature replicas of the mammalian intestinal tract, so called gut “organoids”, outside of the body. Here, we will implement an organoid-based experimental platform to mine the gut microbiota for anti-infective molecules that block enterobacterial infection.
Popular science description
Den snabba spridningen av antibiotikaresistenta bakteriearter hotar både den framtida sjukvården och jordbrukssektorns matproduktion. Tidigare lättbehandlade infektioner orsakar återigen allvarliga sjukdomstillstånd världen över, med ökade kostnader, förlängt lidande, och fler dödsfall som resultat. Majoriteten av de antibiotika som vi idag använder härstammar från mikroorganismer i vår omgivning, framförallt från jordbakterier av släktet Streptomyces. Dock upptäcks, trots intensifierade insatser, allt färre nya antibiotikatyper med originella verkningsmekanismer. För att bryta denna negativa trend behöver vi utforska nya källor till anti-infektiösa substanser och inte begränsa sökandet till molekyler som fungerar på liknande sätt som klassiska antibiotika. Vår tarm är målorgan för en stor grupp av sjukdomsalstrande enterobakterier. Denna grupp innefattar bakteriearterna Salmonella, Shigella, och olika typer av E.coli-bakterier, vilka infekterar tarmslemhinnan, orsakar inflammation och diarrésjukdom. Tarmens lumen innehåller också ett rikt ekosystem av ”goda” mikroorganismer – mikrobiotan – som lever i samspel med vår kropp. Utöver att hjälpa till med matspjälkningen, utgör mikrobiotan även ett effektivt skydd mot inkommande infektiösa bakterier. Nyliga studier från oss och andra har visat att mikrobiotan kan utföra denna skyddande roll både genom att tävla om plats och näring i tarmen, men även genom att på kemisk väg döda eller begränsa tillväxten hos infekterande enterobakterier, avväpna dessa, eller förstärka tarmslemhinnans förmåga att motstå angreppet. Detta naturliga ekosystem av skyddande mikroorganismer utgör en oexploaterad källa i sökandet efter nya anti-infektiösa molekyler. Samspelet mellan tarmbakterie och värd har traditionellt studerats i försöksdjur, eller under enkla odlingsbetingelser med tumörceller som substitut för tarmslemhinnan. I vårt pågående arbete har vi istället utvecklat protokoll för att från patientbiopsier kunna odla riktiga miniatyr-tarmar, så kallade tarmorganoider, och använda dessa för studier av bakterieinfektion. Organoiderna återger på ett naturtroget sätt arkitekturen och beteendet hos den intakta tarmslemhinnan, och möjliggör därför precisa studier av tarminfektionsprocessen under fysiologiska betingelser. Här beskriver vi en organoid-baserad experimentell plattform för att identifiera anti-infektiösa molekyler med terapeutisk potential från tarmens mikrobiota.