Structural basis for MT1-MT2 receptor dimer signaling
- Reference number
- FFL18-0182
- Project leader
- Johansson, Linda
- Start and end dates
- 200401-250331
- Amount granted
- 12 000 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
G-protein coupled receptors (GPCRs) comprise a superfamily of nearly 1000 members in the human genome. GPCRs are able to respond to a variety of extracellular signals, converting these into a signaling cascade response within the cell. They are involved in various diseases and are therefore important pharmaceutical drug targets. The melatonin GPCRs MT1 and MT2 govern the circadian rhythm and the MT2 receptor has also been implicated in type 2 diabetes (T2D) making it a very attractive drug target. Furthermore, MT1 and MT2 have been shown to heterodimerize, resulting in distinct G-protein and arrestin profiles of these complexes. I have previously determined the X-ray structures of the MT1 and MT2 receptors (Johansson, LC*, Stauch, B*, et al. Nature 2019, Stauch B*, Johansson, LC*, et al. Nature 2019), which will be used as a basis for determining the first ever GPCR heterodimer structure, that of the MT1/MT2 dimer. My team will employ the latest technology in cryo-EM to determine the MT1-MT2 dimer at atomic resolution. We will also characterize T2D mutations using functional assays. Ultimately, our structural and functional data will shed light on not only the global dimer arrangement, but also the molecular interaction governing this interaction. Moreover, we anticipate great structure-based drug discovery efforts directed towards the MT system for treatment of sleep disorders and T2D. Our findings will greatly benefit patients, researchers and the society at large.
Popular science description
Alla organismer består av celler som omsluts av ett membran vilket fungerar som en barriär mellan cellens inre miljö och dess omgivning. För att kunna utbyta signaler med sin närhet, finns det i cellmembranet proteiner som har som funktion att binda olika ämnen, så kallade membranproteiner. En typ av membranproteiner är de så kallade G-proteinkopplade receptorerna (GPCR) som fungerar som receptorer (mottagare) för olika ligander (signalmolekyler) i cellens närhet. Då en ligand binder till en GPCR, startas en signalkaskad inne i cellen, där flera olika proteiner sedan samverkar för att inducera olika processer. I människokroppen finns närmare tusen olika G-proteinkopplade receptorer som fungerar som mottagare för till exempel ljus eller välkända signalsubstanser såsom serotonin. Då dessa receptorer ofta är involverade i olika sjukdomstillstånd, finns ett stort medicinskt intresse och de är åtråvärda kandidater för läkemedelsutveckling. Trots att GPCR är enormt viktiga, är mycket lite känt om hur dessa fungerar. Vi behöver därför bestämma den tredimensionella strukturen hos dessa receptorer med hjälp av elektronmikroskopi för att bättre kunna kartlägga deras funktion. Vi behöver dessutom ta reda på hur två receptorer interagerar med varandra och bildar såkallade dimerer, då dessa har annorlunda egenskaper och effekt på till exempel ligand-igenkänning och signalering. Två mycket intressanta GPCR är melatoninreceptorerna MT1 och MT2. Dessa reglerar vår dygnsrytm genom att binda till melatoninmolekyler som syntetiseras i vår hjärna under natten, vilket gör oss trötta. När vi utsätts for ljus förhindras utsöndring av melatonin, vilket gör att vi vaknar. Nya studier har också visat på en roll for MT2 receptorn i typ 2-diabetes, där mutationer i vissa delar av MT2 receptorn gör att den slutar fungera. Under mina postdoktorala studier i USA bestämde jag de tredimensionella strukturerna hos MT1 och MT2. Dessa strukturer visade bland annat hur ett läkemedel som används för sömnsvårigheter, binder till receptorerna. Jag vill nu, med stöd av SSF, etablera nya metoder för att undersöka hur MT1 och MT2 går samman i cellen och bildar dimerer. Dessa dimerer har en helt annan inverkan på signalering än vad varje receptor har för sig. Genom att studera detta hoppas jag på sikt att vi kan ta fram specifika och effektiva läkemedel för såväl sömnsvårigheter som för typ 2-diabetes, vilket kommer ha stor betydelse för forskare, patienter, industrin samt samhället i övrigt