Striatal Gene Regulatory Networks in Parkinson’s disease
- Reference number
- FFL18-0314
- Project leader
- Munoz Manchado, Ana
- Start and end dates
- 200401-230731
- Amount granted
- 9 734 215 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Parkinson's Disease (PD) is a very common neurodegenerative disorder and the pathology behind is not fully understood yet. This has limited the development of efficient treatments, which are still fraught with side effects, not only for alleviating the symptoms but also to stop the progression of the disease. Most of the current treatments aim to repair the dopamine deficiency in the striatum, which leads to the characteristic PD motor impairment. The development of high sensitive techniques such as single cell RNA sequencing (scRNA-seq) and in situ sequencing will allow us to investigate the main striatal genetic programs behind the pathology with a cell-type specificity. We will use scRNA-seq in isolated nuclei from post-mortem human striatum (caudate and putamen) from PD patients and controls. We will also map in tissue the main genetic changes with in situ sequencing, assessing simultaneously a high number of transcripts (+100) with spatial and cell-type resolution. We will investigate the most affected cell populations at functional level (morphology and electrophysiology) using the most popular parkinsonian mouse model, based in the action of the neurotoxin 6-hydroxydopamine. The results will not only provide a new level of knowledge in the field but will also allow to study new potential cell-type specific targets for antiparkinsonian therapy and will give new insights in the modelling of the disease.
Popular science description
Parkinsons sjukdom är en av de vanligaste neurologiska störningarna som påverkar främst personer över 60 år. Vad som utlöser sjukdomen är okänt men en av huvudförändringar som ligger bakom mycket av de svåra effekterna är att nervfiber som utsöndrar dopamin i en struktur som heter caudate putamen eller striatum försvinner. Detta är en process som leder till förändringar i de neuronala nätverken i striatum och nedanliggande hjärnstrukturer. Även om vi vet mycket om dessa förändringar så vet vi inte vilka specifika förändringar som sker i olika cell typer. Vi tror att detta kan vara en av anledningarna till att det ännu inte finns en effektiv behandling. Att studera förändringar i genuttrycket i en av de mest drabbade delarna av hjärnan kommer leda till etablering av nya mål för symptomatiska och skyddande behandlingar. Metoden bygger på en ny och högkänslig teknik som utvecklats under de senaste åren, så kallad "single-cell- sekvensering", med vilken alla gener, och hur mycket av varje som används, kan mätas för varje enskild cell. Genom att mäta på alla olika sorters celler kan vi få en bild av vilka sorters celler som påverkas mest av sjukdomen. Vi ämnar även att studera hur cellernas funktion påverkas med elektrofysiologi. Vi kommer också undersöka om det blir någon skillnad i fördelningen av de olika sorters celler i vävnad med hjälp av en annan ny teknik som kallas "in situ-sekvensering". Det är ett sätt att visualisera nivåerna av många (50-100) gener samtidigt. Vi kommer att använda denna metod för att jämföra våra resultat från musmodellen med vävnad från Parkinson patienter. Denna studie kommer ge högt värdefull och viktig information som är användbar för en bred del av det vetenskapliga samfundet som arbetar med nervsystemet i allmänhet och Parkinsons sjukdom i synnerhet.