Single-cell charting of human development and leukemia
- Reference number
- FFL21-0151
- Project leader
- Guibentif, Carolina
- Start and end dates
- 220801-271231
- Amount granted
- 15 000 000 SEK
- Administrative organization
- Göteborg University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Half of all childhood cancers have a suspected prenatal origin. Human pluripotent stem cells (hPSCs) are a promising model of embryonic development to dissect early transformation events leading to childhood leukemia. However, as embryonic blood develops through sequential waves in multiple anatomical locations, it is challenging to model in vitro. This proposal harnesses emerging multiomics single-cell profiling to create a new hPSC-based framework to model human development, with broad relevance for identifying molecular mechanisms of human disease, as well as for generation of drug discovery platforms and production of clinically relevant cell types. The single-cell datasets generated in my postdoc work in the mouse system revealed a striking transcriptional heterogeneity within embryonic endothelium, precursor to blood cells during development. In this proposal, I hypothesize that this endothelial heterogeneity underlies the functional diversity of hematopoietic repertoires in developmental blood waves. By applying a novel single-cell profiling approach to an hPSCs-based model of human developmental hematopoiesis, I will define the molecular correlation of in vitro hematopoiesis with the in vivo mouse embryonic blood waves. In addition, by resorting to two hPSCs lines harbouring independent cytogenetic aberrations relevant to childhood myeloid leukemia, I will establish a blueprint for in vitro identification of developmental precursors vulnerable to transformation.
Popular science description
Hälften av alla typer av barncancer uppstår redan under fosterlivet, vilket gör att forskning på de första stegen som ger upphov till cancer är tekniskt svåra att genomföra. Mitt forskningsprojekt syftar till att använda pluripotenta stamceller för att studera uppkomsten av leukemi under fosterutvecklingen i människa. I cellodlingsexperiment kan hPSCs bilda alla celltyper, inklusive blodceller, i kroppen. Det är dock oklart hur väl den här processen efterliknar blodbildningen under fosterutvecklingen. Studier på möss visar att under utvecklingen uppstår flera vågor av sekventiella blodbildningsfaser i embryot; medan de första vågorna är kortvariga och producerar celler som hjälper embryot att växa, har den sista vågen en unik förmåga att generera blodbildande stamceller vilka ger upphov till alla blodceller efter födseln. I min tidigare forskning använde jag en ny teknik, så kallad singelcellsanalys, som möjliggör upptäckt av aktiva gener i tusentals enskilda celler för att kunna identifiera alla olika celltyper i ett musembryo. Min plan är nu att använda samma teknik för att identifiera olika typer av förstadieceller och blodceller som kan produceras av pluripotenta stamceller från människa, och jämföra resultaten med blodbildningen i musembryo. Detta förväntas bidra till kunskapen om hur väl blodbildning från pluripotenta stamceller efterliknar blodbildningen i embryot. Experiment med singelcellsanalys och cellodlingssystem kommer även att användas för att utforska hur DNA-förändringar påverkar blodbildning under embryonal utveckling. Två olika pluripotenta stamcellslinjer med kromosomavvikelser som är relevanta vid barnleukemi kommer att undersökas i experimenten. Den första linjen bär på trisomi 21. Trisomi 21 är en kromosomavvikelse som orsakar Downs syndrom och innebär att varje cell har en extra kopia av kromosom 21. Barn med Downs syndrom har mer än 100 gånger högre sannolikhet att drabbas av myeloisk leukemi som uppstår under fosterutvecklingen. Den andra pluripotenta stamcellslinjen bär på den genetiska translokationen t(7;12)(q36;p13) och är en av de vanligaste kromosomavvikelserna vid spädbarnsleukemi. Den tros uppstå under fosterutvecklingen och förknippas vanligen med en dålig prognos. Sammantaget kommer de här experimenten ge oss värdefulla insikter kring hur leukemi uppstår under fosterutvecklingen, kunskap som kan användas för att utveckla nya läkemedel mot barnleukemi.