Mechanisms of mitral valve disease and sudden cardiac death
- Reference number
- FFL24-0173
- Project leader
- Shahim, Bahira
- Start and end dates
- 250801-300731
- Amount granted
- 15 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Mitral valve prolapse (MVP) is a heart valve disorder affecting 1 in 40 people in which the mitral valve protrudes into the atrium during cardiac contractions. Although overall benign, MVP is associated with mitral regurgitation, heart failure, and arrhythmias, accounting for 8% of sudden cardiac deaths in people <40y. Recent work proposed that abnormal valve displacement during systole (mitral annulus disjunction, MAD) and cardiac fibrosis are key arrhythmic mechanisms. However, fundamental questions remain unexplored, including the co-evolution of MVP, MAD and fibrosis over time, the impact of mitral interventions on fibrosis and arrhythmia risk, and the optimal timing and type of interventions in the presence of MAD. We will address these issues by studying (aim 1) 90 MVP patients undergoing mitral valve surgery using repeated cardiac magnetic resonance imaging (CMR) and extended arrhythmic monitoring, (aim 2) the impact of MAD on prognosis in over 500 surgical patients, (aim 3) the evolution of MAD, MVP and fibrosis over 20 years using unique CMR follow-up data in 136 Marfan patients with naturally high MVP and MAD prevalence, and by studying (aim 4) extracted mitral valves in MVP patients with or without MAD using single cell RNA sequencing to examine whether acquired genetic abnormalities leading to tissue mosaicism underly disease progression. The results will shed new light on the mechanisms underlying adverse outcomes in MVP with important clinical implications.
Popular science description
Mitralisklaffprolaps ses hos 1 av 40 individer och innebär en utbuktning av vänster kammares hjärtklaff. Detta kan medföra ”klaffläckage” som så småningom måste behandlas kirurgiskt. Mitralisprolaps kan över tid leda till hjärtsvikt och livshotande hjärtrytmrubbningar. Fibrosutveckling i hjärtat samt “mitral annulus disjunction” (MAD) som ofta ses vid mitralisklaffprolaps och innebär onormalt fäste av klaffen i kammarväggen, är riskfaktorer för rytmrubbningar. Men det är okänt hur MAD och fibros utvecklas över tid och påverkas av klaffkirurgi, och om förvärvade genetiska förändringar i klaffen kan förklara sjukdomsutvecklingen. Vi vill därför genomföra hjärt-MR-undersökning och hjärtrytmövervakning före och 6 månader efter mitralisklaffingrepp för att undersöka om ärrbildningen i hjärtat kan reverseras och om operation bör ske tidigare än idag för att förhindra irreversibel ärrbildning och farliga rytmrubbningar (mål 1). Vi vill studera över 500 patienter som genomgått klaffingrepp för att ta reda på om MAD påverkar utfallet och om val av kirurgisk teknik är betydelsefullt (mål 2). Vi kommer analysera upprepade hjärt-MR-undersökningar över 20 års tid avseende MAD, fibros och klaffunktion hos en unik kohort av patienter med en bindvävssjukdom där 40% har mitralisprolaps och 46% MAD, för att kartlägga hur MAD och fibros utvecklas över tid (mål 3). Slutligen vill vi studera mitralisklaffar bortopererade pga prolaps med avancerad genteknik för att undersöka hypotesen att förvärvade genetiska förändringar i klaffen kan förklara sjukdomsutvecklingen, vilket nyligen observerats vid aortaklaffsjukdom (mål 4). Resultaten kommer att ge en ny förståelse för mekanismerna till grund för mitralisklaffprolaps och dess koppling till hjärtrytmrubbningar och plötslig hjärtdöd. Kartläggning av denna sjukdomsutveckling är fundamental för att sätta in rätt preventiva åtgärder och välja rätt typ av klaffingrepp vid rätt tidpunkt, och möjliggör individualiserad vård av denna stora patientgrupp.