Impact of CD40 therapies on the tumor microenvironment
- Reference number
- ID22-0048
- Project leader
- Lindstedt, Malin
- Start and end dates
- 230101-270430
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Lund University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Immunotherapy of cancer are treatments that enhance anti-tumor immune responses by targeting specific immune cells. Myeloid-targeting therapies, aiming e.g., at increasing antigen-presentation to overcome immune-evasion, represent a new era of immunotherapy, and our ability to develop these measures depends on a comprehensive understanding of the characteristics of the myeloid cell compartment. Single-cell analyses have recently highlighted the heterogeneity and plasticity of the myeloid lineage in various solid tumor types. New populations have been defined, however, more knowledge about their roles in anti-tumor immunity and, importantly, how myeloid-targeting therapies affect the composition, phenotype and function of these cell types is needed. This PhD project aims to utilize scRNAseq and spatial profiling of tumor-infiltrating myeloid cells, before and after treatment with agonistic bispecific CD40 antibodies, to decipher the identities and cellular mechanisms involved in anti-tumor responses. Other aims include functional assessments of cell sorted myeloid cells from solid tumors, and in silico evaluation of the clinical utility of identified myeloid signatures by relating biomarker signatures to disease characteristics and survival. We expect that this project will make a significant impact and lead to increased understanding of antigen-presenting cells in tumors and guide development of the next generation of immunotherapies targeting CD40.
Popular science description
Immunterapi syftar till att aktivera kroppens immunförsvar så att de kan känna igen och attackera cancerceller. Ett immunterapeutiskt angreppsätt är riktad behandling, i form av antikroppar, mot aktiverande receptorer på antigen-presenterande celler, vilket leder till ökat upptag av tumörprotein och aktivering av T celler som kan döda tumörceller. Målsättningen med detta doktorandprojekt är att studera hur bispecifika antikroppar påverkar tumörmikromiljön och de olika immunceller som finns i tumören. Alligator Bioscience har utvecklat en bispecifik antikropp som binder både till CD40-receptorn som finns på antigen-presenterande celler och till tumörantigen. Denna antikropp verkar genom att samtidigt aktivera celler och stimulera ökat upptag och presentation av tumörantigen. Därmed kan behandling med dessa bispecifika antikroppar resultera i att immunförsvaret tillverkar fler T celler som kan känna igen och döda tumörceller. Doktoranden kommer att arbeta med avancerade metoder, såsom analys av genuttryck i enstaka tumörinfiltrerande celler och multiparametrisk kvantifiering av receptorer och målmolekyler för olika läkemedel i tumörer, före och efter behandling med bispecifika antikroppar. Förväntade resultat inkluderar ökad förståelse för tumörers immunprofiler, som har relevans för riktad behandling, och mekanismer involverade vid aktivering av olika typer av antigen-presenterande celler. Alligators verksamhet är fokuserad på utveckling av agonistiska mono- och bispecifika antikroppsbaserade läkemedel för immunterapi av cancer, och företaget är aktivt i både preklinisk och klinisk utveckling. Sökandes forskargrupp vid Institutionen för Immunteknologi bedriver forskning inom området immunonkologi, med fokus på antigen-presenterande celler i solida tumörer, och har kompetens och erfarenhet kopplat till föreslagna metoder och teknologier i doktorandprojektet. Industridoktoranden kommer att vara aktiv och integrerad i båda verksamheterna, och få möjlighet att implementera nya vetenskapliga och teknologiska genombrott i translationella forskningsprojekt. Forskarutbildningen kommer att leda till spetskompetens inom multiparametrisk biomarköranalys, tumörimmunologi och bioinformatik, och denna kompetensutveckling kan möjliggöra förbättrade studier av läkemedelseffekt och studier av tumörers mikromiljö och på sikt stärka svensk forskning inom detta område.