Reprogramming innate and adaptive immunity against melanoma
- Reference number
- ID23-0023
- Project leader
- Jönsson, Göran
- Start and end dates
- 240101-281231
- Amount granted
- 2 500 000 SEK
- Administrative organization
- Lund University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized melanoma treatment but are ineffective in most patients due to tumor evasion mechanisms including lack of tumor antigen presentation. Tumor-infiltrating tertiary lymphoid structures (TLS) and conventional type 1 dendritic cells (cDC1s) have been identified as main drivers of ICI response. However, the crosstalk between these cells and strategies to reconstruct them within tumors are largely unexplored. We recently described a cell reprogramming strategy enabling conversion of tumor cells into antigen-presenting cDC1s. Here, we hypothesized that in vivo cDC1 reprogramming of melanoma cells forces cancer antigen-presentation and cooperate with induced cells that form TLS and enhance antitumor immunity. Here we will first establish an optimal delivery platform for in-vivo cDC1 reprogramming. Then, we will use melanoma models to profile anti-tumor responses elicited by reprogrammed melanoma cells generated in vivo alone or in combination with ICI and dissect their crosstalk with TLS. Lastly, we will develop new reprogramming approaches to reconstruct TLS within tumors and investigate their synergy with cDC1 reprogramming to drive anti-tumor immunity and response to ICIs. This project combines cDC1s’ antigen presentation abilities with the recruitment of TLS within tumors. Ultimately, it will provide pre-clinical proof-of-concept for a novel off-the-shelf cancer immunotherapy based on in-vivo cDC1 reprogramming for melanoma.
Popular science description
Varje år blir 17 miljoner människor diagnostiserade med cancer. Malignt melanom, den aggressiva typen av hudcancer, ökar incidensen i Sverige och är associerad med hög dödlighet. Nyligen har en banbrytande cancerbehandling framträtt, kallad immunterapi. Denna terapi använder patientens egna immunsystem för att behandla cancer. Även om denna terapi har väckt hopp om att kunna bota svårt behandlade cancertyper är det endast 30 % av patienter som svarar på denna behandling. Detta är på grund av att cancerceller utvecklar mekanismer som tillåter dem att undvika immunsystemet. Flera studier indikerar att typen av immunceller som infiltrerar tumörer har stor påverkan på responsen av immunterapi. Patienter som har hög frekvens av en sällsynt immuncell, kallade typ 1 dendritiska celler (cDC1s), har bevisats att svara bättre till immunterapi. cDC1s är specialiserade att aktivera en immunrespons specifikt mot cancerceller. Emellertid har Lunds Melanomstudiegrupp vid Lunds universitet nyligen visat att speciella strukturer, kallade tertiära lymphoida strukturer (TLS), som innehåller organiserade kluster av immunceller, är kritiska för en effektiv immunrespons mot cancercellerna. Därmed har strategier att öka frekvensen av cDC1s och TLS i tumörer varit högt beviljat. Asgard Therapeutics, ett svenskt bioteknikföretag, har utvecklat en metod som gör det möjligt att manipulera och konvertera olika typer av celler till cDC1s. Syftet med detta projekt är att utveckla en innovativ immunterapi mot malignt melanom genom att konvertera cancerceller till aktiva immunceller som aktiverar immunsystemet mot cancercellerna. Vidare kommer vi att utforska sambandet mellan konverterade cDC1s och TLS i tumörer genom att etablera en metod som gör det möjligt att rekonstruera TLS med användningen av celler direkt från patienter och med djurmodeller. I slutändan kommer vi att kunna etablera en möjlig synergi mellan konverterade cDC1s och TLS i tumörer och hur de kan medverka tillsammans för en immunrespons mot cancerceller. Detta projekt representerar en banbrytande insats inom fältet av immunterapi genom att klarlägga underliggande mekanismer för TLS formationer och samtidigt försörja med innovativa metoder att utnyttja och vidare förstå sambandet mellan cDC1s och TLS i kontexten av cancer. Slutligen kommer detta projekt att främja utvecklingen av nya immunterapeutiska behandlingsmetoder mot malignt melanom och andra cancertyper som är svårbehandlade.