Targeting AQP9 in neutrophils to prevent SIRS
- Reference number
- ID24-0026
- Project leader
- Lindkvist, Karin
- Start and end dates
- 250101-281231
- Amount granted
- 3 250 000 SEK
- Administrative organization
- Lund University
- Research area
- Life Sciences
Summary
Maintaining a balance between activation and suppression of immune response is critical for the immune system. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) is an exaggerated response of the immune system and is a potentially life-threatening medical condition that is characterized by a self-harming immune response. SIRS can be initiated by an infection (then called sepsis), or by sterile causes of cell damage, such as trauma. A hallmark of both sepsis and SIRS is the massive recruitment neutrophils from the bone marrow into the circulation. Together with academic collaborators, ApoGlyx AB has demonstrated that genetic ablation of AQP9 is an effective way for interfering with SIRS, by preventing tissue infiltration of neutrophils. Based on these promising results, we aim to decipher the structural-functional activity of AQP9 and develop a series of compounds blocking its activity, which effects will be tested in neutrophils. The 3D structure of AQP9 will be determined with and without inhibitors by single particle cryo-EM to facilitate the possibility to execute structure-based drug design. Furthermore, the inhibitor-effect of the newly developed compounds will be evaluated in neutrophils. Thus, when this project is executed, it will not only result in molecular understanding of AQP9, but also pave the way for novel therapeutic options towards treating sepsis and other SIRS syndromes like, acute pancreatitis and liver failure.
Popular science description
Att upprätthålla en balans mellan aktivering och immunosupression är avgörande för det mänskliga immunförsvaret. Systemisk inflammatoriskt respons syndrom (SIRS) är en överdriven reaktion från immunförsvaret och är ett potentiellt livshotande medicinskt tillstånd som kännetecknas av ett självskadande immunförsvar. SIRS kan initieras av en infektion (kallas då sepsis) eller av sterila orsaker, såsom trauma, brännskada eller toxiner. SIRS resulterar ofta i olika typer av organsvikt tex akut njursvikt och chock. SIRS är således inte specifikt för en viss sjukdom, men SIRS, vid sjukhusinläggningar, förutsäger hög mortalitet. För närvarande finns ingen farmakologisk behandling för de flesta tillstånd som involverar SIRS. Ett kännetecken för både sepsis och SIRS är den massiva rekryteringen av neutrofiler från benmärgen till cirkulationen. Tillsammans med akademiska samarbetspartners har biotech företaget ApoGlyx AB tidigare visat att genetisk eliminering av AQP9 är ett effektivt sätt att motverka SIRS då det förhindrar vävnadsinfiltration av neutrofiler. AQP9 är högt uttryckt i neutrofiler, och hämning av dessa aktivitet är ett helt nytt koncept för att störa aktiveringen av det medfödda immunförsvaret vid SIRS. Baserat på dessa lovande resultat strävar vi nu efter att utröna den strukturella-funktionella aktiviteten hos AQP9 och utveckla en serie av kemiska föreningar som blockerar dess funktion och vars effekt kommer att testas på neutrofiler. Den tredimensionella strukturen hos AQP9 kommer att bestämmas med och utan hämmare genom kryo-elektronmikroskopi för att underlätta möjligheten att utföra strukturbaserad läkemedelsdesign. Dessutom kommer AQP9-uttryck att analyseras i mänskliga neutrofiler och effekten av de nyutvecklade föreningarna kommer att utvärderas. De övergripande målen för den nyrekryterade doktoranden kommer att vara att utforska den strukturell-funktionella aktiviteten hos AQP9 och utveckla nya kemiska föreningar som blockerar dess aktivitet, som kommer att testas på mänskliga neutrofiler. Därför kommer detta projekt, när det genomförts, inte bara leda till molekylär förståelse av AQP9, utan också öppna nya vägar för nya terapeutiska alternativ för att behandla sepsis och andra SIRS-orsakade sjukdomar såsom akut pankreatit och leversvikt. Doktoranden kommer att arbeta i skärningspunkten mellan ApoGlyx AB och Lunds universitet för att utföra detta utmanande tvärvetenskapliga projekt.