Targeting the human microbiota as therapeutics in diabetes
- Reference number
- FID24-0056
- Project leader
- Söderberg, Christopher
- Start and end dates
- 250901-300830
- Amount granted
- 3 250 000 SEK
- Administrative organization
- RISE Research Institutes of Sweden, Stockholm
- Research area
- Life Sciences
Summary
Gut bacteria play a fundamental role in obesity, diabetes and cardiovascular disease. Dysregulation of microbially derived metabolite production, in particular the production of imidazole propionate (ImP) was recently associated with type 2 diabetes. Specifically, ImP was shown to be increased in subjects with type 2 diabetes, and ImP was shown to impair glucose tolerance and reduce insulin signaling. ImP is produced by a specific bacterial enzyme, called urocanate reductase (UrdA), which was recently structurally characterized by us. Given this major scientific breakthrough, we are now setting out to perform a detailed structural and functional approach to develop novel inhibitors targeting UrdA to block the production of ImP. For this we will apply in silico screening combined with NMR and SAXS to develop drugs that binds to UrdA in its open conformation. Moreover, although the connection between ImP and type 2 diabetes is clarified, the molecular mechanisms on how ImP initiates its responses in cells are unclear and must be further investigated. We will also be developing a potential drug formulation compatible with extreme pH changes and slow-release in the gut.
Popular science description
Tarmfloran, det vill säga bakterierna som lever i våra tarmar, är viktigare än man kan tro för vår hälsa. Vissa bakterier är viktiga för att hålla oss friska, medan andra kan bidra till sjukdom. Det är välkänt att bakterierna i våra tarmar interagerar med det vi äter, på gott och ont. Prof. Bäckhed vid Göteborgs universitet har observerat att patienter med typ 2 diabetes har ovanligt höga koncentrationer av imidasolpropionat (ImP). Han kunde också visa att om man ger möss ImP så minskar det deras glukostolerans, på samma sätt kunde man också se att celler får minskat svar av insulin när ImP är närvarande. Det visade sig också att typ 2 diabetespatienters avföring hade ovanligt hög kapacitet för ImP-produktion, vilket kunde spåras till det bakteriella enzymet urokanatreduktas, UrdA. En direkt länk gick nu att se mellan tarmfloran och typ 2 diabetes. Prof. Lindkvist på medicinska fakulteten på Lunds universitet har lyckats med att ta fram atomära strukturer för UrdA. I och med det kan vi nu börja arbeta fram en UrdA-inhibitor, ett läkemedel, genom att bland annat använda oss av lågvinkelspridning av röntgenljus, en teknik som finns tillgänglig på t ex synkrotronen MAX IV i Lund. Först kommer vi digitalt, med hjälp av Prof. Lindkvists UrdA strukturer, leta fram molekyler som låser fast UrdA i en inaktiv form så att det inte kan producera ImP. Sedan tänker vi gå vidare och formulera ett sätt att få läkemedlet att hitta till rätt plats i tarmen, där bakterierna finns och kan ta upp det så att det kan göra sin uppgift. Till sist ska vi gå vidare med att analysera andra bakterier i tarmen som kan producera ImP, med målet att hitta ett sätt att minska mängden av ImP som produceras i tarmen och därmed effektivt behandla diabetes typ 2. Sveriges forskningsinstitut RISE har länge jobbat med olika stadium av läkemedelsutveckling tillsammans med läkemedelsföretag. Arbetssättet som kommer utvecklas i detta projekt kommer kunna utnyttjas även i andra läkemedelsprojekt. Arbetet vi gör här kommer därmed hjälpa även framtidens läkemedelsutveckling, för behandling av alla möjliga typer av sjukdomar.